抗肿瘤药物研发与老药新用

癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病，无论是发达国家还是发展中国家，癌症死亡率均极高。据 GLOBOCANDE 数据统计和预估，2018 年全球范围内将新增 1810 万癌症病例，死亡病例将达到 960 万。其中亚洲地区新增病例占 48.4%，死亡病例占 57.3%，而欧洲地区分别占 23.4% 和 20.3% 。以中国为例，平均每天被确诊为癌症的人数超过 1 万人。

癌症患病率和死亡率居高不下，为癌症治疗药物研发提供了极大的市场，2017 年全球的抗肿瘤药物花费总额已达 1330 亿美元，预计 2022 年的市场总额将超过 2000 亿美元。基于这些原因，抗肿瘤药物研发一直是创新药研发的重点，并且研究热度还在持续上涨。越来越多的学术机构和企业加大了抗癌药物的研发力度，在研药物的数量从 2006 年的 481 个上升至 2015 年的 3286 个。

但在研药物数量的骤增并没有带来药物上市数量的增长，除 2012 年（ 100 个）和 2013 年（ 84 个）外，抗肿瘤上市药物的数量依然保持在每年 60 个左右，每年的上市药物与在研药物比例从 10.1% 降至现在的 1.8% 。在研药物数量与药物上市数量间巨大的差距也发映出抗癌药物研发的困难程度。

与抗肿瘤药物研发中的投入相比，实际成果远低于预期，目前成功上市的药物虽然具有一定的临床疗效，但治疗费用昂贵且具有一定毒性，长期服用产生的耐药性也是难以解决的问题。此外，随着认知水平的增加，监管部门对药物治疗标准和技术门槛的要求将更为规范完善，新药研发难度也将不断上升。这些难题促使人们寻找提高成功率、缩短时间和降低成本的药物研发方法。

药物功能重定位即老药新用，是指将药物用于另一适应症，而非最初批准的用途。与从头合成的研发策略相比，老药新用通常可以获得大量数据，减少药代动力学研究和毒性研究所花费的时间和成本。一些分析人员认为老药新用的成本大约为 3 亿美元，上市周期约 6.5 年。当然，在针对新适应症时有可能出现未知的副作用，需要再临床试验中做进一步验证，但其安全性更可能与原适应症相同，获得审批的概率也更高。目前科学家已发现多种老药具有较好的抗肿瘤活性并进入临床阶段或已上市，这也为抗肿瘤药物研发提供了新思路和新希望。

抗肿瘤药物研发与老药新用策略

通过挖掘已上市或已有药物的新适应症可以减少新药研发的巨大风险，总的来说老药新用有以下三种研究策略：

一、从副作用出发

一些药物在当前适应症中出现的副作用有可能是另一类疾病的治疗机制，如沙利度胺。

如图，沙利度胺的抗肿瘤作用源自其最初的副作用，在四十年前我们可能认为沙利度胺是一个失败的上市药物，然而实际情况更可能是一个正确的药物被用在了不正确的适应症上。还有著名的西地那非最初作为抗心血管疾病药物被开发，却惨遭失败，反而是其副作用让西地那非成为第一个口服抗阳痿药。

在原药物靶点基础上将药物适应症扩展至其他适应症。这种方式风险更小、操作更为简便，在老药新用领域较为常见。

2013 年，FDA 批准 BTK 抑制剂依鲁替尼（Ibrutinib）用于治疗套细胞淋巴瘤，随后又陆续被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病、小淋巴细胞性淋巴瘤等疾病的治疗。2017 年，Niraparib 被 FDA 批准用于治疗输卵管癌、卵巢癌和腹膜癌，而在临床 3 期时其针对的适应症还是乳腺癌和非小细胞肺癌。2013 年，FDA 批准 EGFR 和 HER2 双重抑制剂阿法替尼（Afatinib）用于 EGFR 突变的转移性非小细胞肺癌，2017 年又被 CFDA 批准用于治疗局部晚期或转移性鳞状组织学非小细胞肺癌。

许多上市多年的药物往往对多个靶点具有作用，许多研究也发现有一些药物具有抗肿瘤活性。最有名的例子应属（Metformin）和双硫仑。

抗肿瘤老药新用成果应用

近年来，越来越多的研究开始报道老药新用的成功应用，2018 年平均每个月有 30 篇相关文章，是 2012 年的 4 倍。

那当我们发现老药具有新适应症时应该如何做呢？

抗肿瘤老药新用相关化合物库

在早期，老药新用多是偶然发现，缺少系统性和针对性的研究，像上述提及的沙利度胺、西地那非等。随着生物信息学和化学信息学的发展，大数据分析、平台筛选等方法被应用至老药新用，老药新用的发现也更系统性、更具有针对性。肿瘤的病理进程所涉及的信号机制十分复杂，无论是生长信号通路，还是能量代谢亦或免疫调节均可影响肿瘤的发生发展，因此从老药中发现抗肿瘤活性药物的概率更高。化合物库是具有同一特征的化合物集合，通过对化合物库进行有目的的筛选是老药新用的起点，也是展开后续研究的必要前提，因此选择合适的化合物库在抗肿瘤老药新用研究中非常重要。

上市药物库或 FDA 库包含已上市的药物，是非常适用于老药新用的化合物库，更为齐全的上市药物以及可靠的信息来源是其重要的品质保证。临床期药物库包含临床期化合物，可用于机制研究、寻找新适应症等为目标的老药新用，研究成果对于原研单位也具有十分重要的意义。已知活性库包含上市药物、临床期药物和多种有活性的化合物，数量更多，筛选概率更高，同时也具有一定的活性研究，是高通量筛选极为适用的老药新用库。

美国 Targetmol 品牌致力于提供高品质的活性化合物库和天然产物库，在技术服务的专业性还是提供的化合物质量上均具有极大的优势。目前我们的化合物库数量多达 200 个，且每年都会对产品进行更新与优化，上述提及的上市药物库、临床期药物库、已知活性库等都是我们的优质产品。此外，我们还可以提供免费的电子数据资源，有兴趣的小伙伴们欢迎留言或直接拨打客服热线 400-821-2233 在线咨询