新药研发加速器（呼吸系统篇上）

呼吸系统由鼻、咽、喉、器官、支气管和肺等器官组成，共同完成人体与外界的空气交换，在人体系统中，呼吸系统与外界接触最为频繁。



据统计，2015年中国城市居民呼吸系统疾病的死亡率已位居第四位（不包含呼吸道结核与肺癌），如果将肺癌、肺心病、呼吸道结核归入呼吸系统疾病，则其死亡率高居首位。呼吸系统疾病俨然已成为威胁生命的“头号杀手”，然而其危害性在所有国家均被明显低估。随着环境污染加重和患者人数增长，呼吸系统疾病治疗药物需求将会持续增长，我们应该将目光更多地投入呼吸系统药物研发中。



 

由于呼吸系统结构复杂，疾病类型较多，这里我们简单了解一下几类主要的呼吸系统疾病：

1、癌症：包括鼻咽癌、喉癌、肺癌、气管癌等。

2、气管-支气管炎：由于感染或非感染因素引起的气管、支气管粘膜及其周围组织的非特异性炎症，多数由细菌或病毒感染引起。

3、肺结核：由结核杆菌引起的慢性传染病，主要侵犯肺脏，称为肺结核，俗称肺痨。

4、哮喘：由多种细胞及细胞组分参与的慢性气道炎症，又称支气管哮喘。遗传因素是主要病因。

5、慢性阻塞性肺病（COPD）：一种以持续气流受限为特征的可预防和治疗的疾病。

 

在呼吸系统疾病新药研发领域，小分子药物研发占很大比例，因此小分子化合物库成为新药发现的重要源头之一。那么针对不同的呼吸系统疾病，我们应该如何选择合适的化合物库进行药物筛选？

今天小陶跟大家讨论的是癌症类的呼吸系统疾病，由于呼吸系统的各个器官与组织均有罹患癌症的可能，这里我们仅以肺癌为例进行分析。 肺癌是目前发病率和死亡率增长最快的恶性肿瘤之一，每年死于肺癌的人数超过100万，这与长期吸烟以及环境污染加重有着密切关联。肺癌主要有小细胞肺癌（SCLC，约占20%）和非小细胞肺癌（NSCLC，约占80%）两类，SCLC对放疗和化疗敏感且容易扩散转移，而NSCLC对放疗和化疗不太敏感，以手术和靶向药物治疗为主。NSCLC又可细分为腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌，目前肺癌的靶向治疗主要是针对NSCLC。

如今治疗肺癌靶向治疗药物涉及的靶点较多，如EGFR、ALK、HER、RET、MET等，且随着研究的深入，又出现了一些新的潜在靶点，如PIK3CA、NTRK1、FGFR和DDR2。



此外，针对免疫检查点蛋白CTLA-4和PD-1，也有一些已上市或正在开发的抗体类药物，像鼻咽瘤等其他呼吸系统肿瘤也与这些靶点有着密切关系。这些靶点在不同病人体内情况不同，因此精准医疗是对肺癌患者最为可靠的治疗方式，同时通过药物研发获得更具针对性的治疗药物又是精准医疗的必要前提。在肺癌等呼吸系统肿瘤的药物研发中，可以使用对应的靶点库进行药物筛选和研究，如EGFR库、ALK库等。此外，肿瘤靶点活性库收集了多种对肺癌相关靶点有活性的化合物，也可作为肺癌药物研发的筛选库。



像诺华等药企也在尝试开发多药联合用药和多靶点药物。与单靶点药物相比，多靶点药物或多药联用产生耐药性的概率更低，在毒性和安全性方面也可能是更好的选择。如Vandetanib的主要靶点就包括EGFR、VEGFR、RET以及酪氨酸激酶等，而诺华目前参与临床2期试验的联用方案（Tafinlar+Mekinist）也被FDA授予突破性药物资格。因此，使用上市药物库进行多药联用筛选也是不错的选择。由于均是上市药物，如果发现有明显的抗肺癌效果，也更容易转化为成果，加快进入临床应用的速度，当然基于靶点多样性概念建立的抗肿瘤库也是较好的抗肺癌药物筛选库。由于这一抗肿瘤库是根据多种肿瘤相关靶点及现有抑制剂结构，通过虚拟筛选得到化合物库，因此单靶点筛选和多靶点筛选都是比较适用的。