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PPI 调节剂，你想好怎么筛了吗？
1382 人阅读发布时间：2019-12-16 17:14
蛋白-蛋白相互作用（PPI）是细胞通路和网络的关键调控因子，与一系列的细胞活动密切相关，因此 PPI 调控会明显地影响机体的健康与疾病状态。PPI 各类生命活动进程中都起着不可或缺的作用，据统计约有 65 万种 PPI 靶点，这使得 PPI 调节剂的发现在药物研发领域具有广阔的前景。
尽管大家都知道 PPI 在疾病中的重要作用，但PPI调节剂的药物研发却是困难重重。二十年前，PPI 普遍被认为是难以成药的靶点（undruggable）。与普通的酶类靶点相比，PPI 具有大面积（1,000–2,000Å2，酶的活性位点大约 300–500Å2）和十分平坦的作用界面，缺少有深度的结合口袋且结合位点不连续。这些特点让那些符合 Lipinski 类药 5 原则（Ro5 原则）的小分子在 PPI 调节剂的筛选中几乎都败下阵来。到底应该选择什么样的化合物来进行 PPI 调节剂的筛选是我们比较关心的问题。
随着 PPI 结构和能量学研究深入，研究人员提出了“热点区域（hot spots）”理论，即PPI相互作用界面虽然较大，但小分子不需要覆盖整个相互作用界面，只要能与界面上的“热点区域”有很好的作用，就可以干扰或抑制蛋白质与蛋白质的结合。利用这一理论就可以寻找分子量相对较小的PPI调节剂。小分子和肽都可通过结合作用界面位点（正构）或远端位点（变构）来调控 PPI。我们今天只讨论 PPI 小分子调节剂的药物研发可以使用什么类型的化合物库。
从现有案例来看，PPI 调节剂比典型的口服药物分子量更大或者更加疏水，所以使用符合 Ro5 原则的化合物库进行 PPI 调节剂筛选并不是一个明智的选择。于是有科学家另辟蹊径提出了 Ro4 原则，即化合物分子量应大于 400，cLogP 值应大于 4，大于 4 个环，氢键受体数大于 4，这样可以提高 PPI 调节剂的筛选成功率。当然大型的亲脂化合物也将面对更多的 ADME 评估失败的风险。那么什么样的化合物更适合 PPI 调节剂的发现？
天然产物一直是药物研发重要的资源宝库，许多药物的发现背后都有天然产物的踪迹，甚至本身就是天然产物。天然产物作为生物数百万年协同进化的产物，在调节各类生命活动中发挥了重要作用，因此在 PPI 调控方面也存在着明显优势。像紫杉烷类、雷帕霉素和环孢霉素等天然产物都是已经发现的 PPI 调节剂，也表明天然产物在 PPI 调节剂的发现上具有一定优势。根据目前的发现来看，对 PPI 具有调节作用的天然产物分子量都较大或是大环类化合物，如雷帕霉素的分子量为 990。因此分子量大、结构复杂的天然产物及其衍生物往往更有可能是 PPI 的调节剂。
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基于大环化合物的 PPI 调节剂研发
大环类化合物在抗菌、抗病毒和抗肿瘤等方面已经得到了广泛的应用，大环化合物的研究也日益活跃。相对于小分子，大环化合物具有大的表面积，能提高与大分子靶点的结合能力，使其在大而浅的表面进行有效的相互作用；大环化合物有足够的灵活性，可以形成多种不同的构象，如下图的大环化合物就有多种构象，这样可以有效且灵活的与蛋白结合位点相互作用。不过大环化合物的结构复杂性导致构象的多样性，不适用 RO5 原则，标准的计算工具无法成功采集构象空间并预测生物活性构象或与生物靶标的相互作用。因此使用大环化合物库筛选 PPI 调节剂也是不错的选择。
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基于肽模拟物的 PPI 调节剂研发
PPI 有三种不同的相互作用类型：1、小的作用界面和一级短肽序列相互作用；2、二级结构的伴侣蛋白与疏水区域相互作用；3、复杂的作用界面和三级互作结构，多点互作（如下图）。蛋白结构的研究可以鉴定出 PPI 关键的肽段和氨基酸。通过模拟这些关键肽段结构，如 α 螺旋和 β 转角，可以得到对应的结构模拟物。这些结构模拟物由于空间结构的相似性，与 PPI 作用界面结合的可能性大大增加，进而占据其中的位点，阻碍 PPI。不过随着作用类型越复杂，对应的 PPI 小分子调节剂案例就越少。所以从肽模拟物的方向出发寻找 PPI 调节剂也是十分具有潜力的。
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α螺旋和β转角是最丰富的蛋白二级结构，Chemdiv 模拟 α 螺旋和 β 转角结构，挑选出 74000 个结构多样性好的新颖性小分子，用于PPI调节剂的研究。
近年来，基于片段的药物设计（FBDD）受到药物研发人员的青睐，利用该方法已成功上市三种药物：Vemurafenib、Venetoclax 和 Erdafitinib，其中 Venetoclax 更是第一个批准上市的 PPI 抑制剂。FBDD 的优点之一就是分子量较低的化合物能够有效的覆盖化学空间，一般筛选用的化合物库规模要选小于 HTS 库。片段分子由于结构较小，更容易与‘hot spots’结合，并且可以结合一个蛋白的多个位点或者多个蛋白，从而大大提高命中率。在 PPI 这种大而浅的活性区域，片段分子似乎更容易与之结合。利用 FBDD 筛选 PPI 调节剂是一个非常成功的方法，有名的例子有 Bcl-2 抑制剂 ABT-737，RAS 癌基因抑制剂和 BET 溴结构域抑制剂。
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参考文献：
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3. Bosch J. PPI inhibitor and stabilizer development in human diseases[J]. Drug Discovery Today: Technologies, 2017, 24: 3-9.
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