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多肽—快速成长的药物研发利器
627 人阅读发布时间：2022-03-18 18:00
在调节细胞生命活动的作用机制中，蛋白-蛋白的相互作用（protein-protein interactions, PPIs）执行着重要的细胞功能，并在过去二十年中成为主要的药物作用靶点。然而对于较大或扁平的结合位点，小分子药物难以起到干扰细胞内PPIs的效果，而大分子蛋白/抗体药由于分子量过大，无法穿透细胞膜，也难以抵达这些靶点[1]。
图1 多肽结构示意图
多肽是介于大分子蛋白质和小分子药物之间的具有调节细胞生物功能的化合物。由于其主要来源于天然多肽或者天然多肽类似物，通常情况下，其结构清楚、作用机制明确。多肽药物因其具有靶向性好、免疫原性低、组织渗透性好、易于合成和改造、安全性高、不易在组织中蓄积等优点，在抗肿瘤、抗菌、慢性代谢性疾病、心血管疾病、免疫疾病、镇痛等方面都表现出显著的疗效，目前在临床上使用的多肽药物约有100种，正在开展临床的多肽药物约有140 多种[2]。随着科学技术的提升和合成化学技术的进步，又为多肽药物的合成拓展了一个巨大的发展空间，在肽合成的技术方面取得了突破性进展的是R.Bruce Merrifield，他设计了一种肽的合成途径并定名为固相合成途径。多肽的固相合成技术极大的促进了多肽药物的发展。图2展示了肽固相合成途径的简单过程。
图2从人工全合成牛胰岛素到固相多肽合成技术的发明
多肽药物的开发已经被认为是治疗某些疾病的很有前途的策略。然而每年只有少数多肽药物被批准作为新药进入市场。这是因为大部分多肽药物的血浆半衰期通常很短，尤其是天然来源的多肽，这限制了它们的临床应用[3]。为了克服这一难题，科研工作者开始尝试在天然多肽的基础进行修饰或者改造，修饰或改造后的多肽可以克服天然多肽的不稳定性，同时增加水溶性、降低毒副作用、延长半衰期等。例如著名的索马鲁肽（Semaglutide）就是在天然的人源胰高血糖素样肽（GLP-1）基础上，将第8位和第34位进行了氨基酸替换，且在第26位的Lys上连接游离脂肪酸，得到了GLP-1类似物（图3）。与天然的GLP-1相比，索马鲁肽作用时间更长，半衰期可达7天[4]。
图3：索马鲁肽与天然人源GLP-1的肽序对比
2015-2019年，全球多肽药物市场年均复合增长率为8.2%；2019年，全球多肽药物市场规模约为294亿美元，同比增长7.9%；预计2020年，全球多肽药物市场规模将达到315亿美元左右。多肽药物在全球医药总市场中的份额占比小，但其增长速度快，未来市场份额占比将持续攀升。
我国医药企业数量众多，但受技术、工艺、设备等因素的限制，多肽药物生产企业数量较少，与医药整体市场相比，我国多肽药物市场竞争较为平缓。根据新思界产业研究中心发布的《2020-2024年多肽药物行业深度市场调研及投资策略建议报告》显示，2015-2019年，我国多肽药物市场年均复合增长率为10.7%；2019年，我国多肽药物市场规模为795亿元，同比增长10.4%；预计2020年，我国多肽药物市场规模将达到876亿元左右。我国多肽药物市场增速高于全球市场平均增速，未来行业发展前景良好。（图4）
图4 中国多肽类药物市场规模
在生物药学实验中，多肽可以作为多种工具药使用，由于具有药用价值，多肽可以用于细胞动物给药处理；除此之外，多肽还是重要的抑制剂或者激动剂，一些多肽还被应用于造模，例如经典的动物高血压模型，使用的就是Angiotensin II（Ang II）[6]。
陶术可提供1,000多种多肽产品，包括大部分的上市药物肽和抗菌活性肽，除此之外还有各种肽类激素、激素类似物、酶、受体、细胞因子、标签肽等供科研工作者研究使用。
References:
[1]. Andy Chi-Lung Lee, et al. A Comprehensive Review on Current Advances in Peptide Drug Development and Design, Int J Mol Sci. 2019 May 14;20(10):2383.
[2]. 林梦君，宋晓燕，韩江升，闫华.生物活性肽产品开发及应用前景[J].山东化工, 2020.20.016
[3]. Huizi Wu, et al. Optimization of Protein and Peptide Drugs Based on the Mechanisms of Kidney Clearance, Protein & Peptide Letters. 2018;25(6):514-521.
[4]. Minzhi Yu, et al. Battle of GLP-1 Delivery Technologies,
Adv Drug Deliv Rev . 2018 May;130:113-130.
[5]. Christina Hartmann, et al. Angiotensin II-induced hypertension increases the mutant frequency in rat kidney, Arch Toxicol,2019 Jul;93(7):2045-2055.
图1 多肽结构示意图
多肽是介于大分子蛋白质和小分子药物之间的具有调节细胞生物功能的化合物。由于其主要来源于天然多肽或者天然多肽类似物，通常情况下，其结构清楚、作用机制明确。多肽药物因其具有靶向性好、免疫原性低、组织渗透性好、易于合成和改造、安全性高、不易在组织中蓄积等优点，在抗肿瘤、抗菌、慢性代谢性疾病、心血管疾病、免疫疾病、镇痛等方面都表现出显著的疗效，目前在临床上使用的多肽药物约有100种，正在开展临床的多肽药物约有140 多种[2]。随着科学技术的提升和合成化学技术的进步，又为多肽药物的合成拓展了一个巨大的发展空间，在肽合成的技术方面取得了突破性进展的是R.Bruce Merrifield，他设计了一种肽的合成途径并定名为固相合成途径。多肽的固相合成技术极大的促进了多肽药物的发展。图2展示了肽固相合成途径的简单过程。
图2从人工全合成牛胰岛素到固相多肽合成技术的发明
多肽药物的开发已经被认为是治疗某些疾病的很有前途的策略。然而每年只有少数多肽药物被批准作为新药进入市场。这是因为大部分多肽药物的血浆半衰期通常很短，尤其是天然来源的多肽，这限制了它们的临床应用[3]。为了克服这一难题，科研工作者开始尝试在天然多肽的基础进行修饰或者改造，修饰或改造后的多肽可以克服天然多肽的不稳定性，同时增加水溶性、降低毒副作用、延长半衰期等。例如著名的索马鲁肽（Semaglutide）就是在天然的人源胰高血糖素样肽（GLP-1）基础上，将第8位和第34位进行了氨基酸替换，且在第26位的Lys上连接游离脂肪酸，得到了GLP-1类似物（图3）。与天然的GLP-1相比，索马鲁肽作用时间更长，半衰期可达7天[4]。
图3：索马鲁肽与天然人源GLP-1的肽序对比
2015-2019年，全球多肽药物市场年均复合增长率为8.2%；2019年，全球多肽药物市场规模约为294亿美元，同比增长7.9%；预计2020年，全球多肽药物市场规模将达到315亿美元左右。多肽药物在全球医药总市场中的份额占比小，但其增长速度快，未来市场份额占比将持续攀升。
我国医药企业数量众多，但受技术、工艺、设备等因素的限制，多肽药物生产企业数量较少，与医药整体市场相比，我国多肽药物市场竞争较为平缓。根据新思界产业研究中心发布的《2020-2024年多肽药物行业深度市场调研及投资策略建议报告》显示，2015-2019年，我国多肽药物市场年均复合增长率为10.7%；2019年，我国多肽药物市场规模为795亿元，同比增长10.4%；预计2020年，我国多肽药物市场规模将达到876亿元左右。我国多肽药物市场增速高于全球市场平均增速，未来行业发展前景良好。（图4）
图4 中国多肽类药物市场规模
在生物药学实验中，多肽可以作为多种工具药使用，由于具有药用价值，多肽可以用于细胞动物给药处理；除此之外，多肽还是重要的抑制剂或者激动剂，一些多肽还被应用于造模，例如经典的动物高血压模型，使用的就是Angiotensin II（Ang II）[6]。
陶术可提供1,000多种多肽产品，包括大部分的上市药物肽和抗菌活性肽，除此之外还有各种肽类激素、激素类似物、酶、受体、细胞因子、标签肽等供科研工作者研究使用。
References:
[1]. Andy Chi-Lung Lee, et al. A Comprehensive Review on Current Advances in Peptide Drug Development and Design, Int J Mol Sci. 2019 May 14;20(10):2383.
[2]. 林梦君，宋晓燕，韩江升，闫华.生物活性肽产品开发及应用前景[J].山东化工, 2020.20.016
[3]. Huizi Wu, et al. Optimization of Protein and Peptide Drugs Based on the Mechanisms of Kidney Clearance, Protein & Peptide Letters. 2018;25(6):514-521.
[4]. Minzhi Yu, et al. Battle of GLP-1 Delivery Technologies,
Adv Drug Deliv Rev . 2018 May;130:113-130.
[5]. Christina Hartmann, et al. Angiotensin II-induced hypertension increases the mutant frequency in rat kidney, Arch Toxicol,2019 Jul;93(7):2045-2055.