钯催化烯烃的 C-H 活化炔基化制备共轭 1,3-烯炔

共轭 1,3-烯炔广泛存在于有机功能材料、生物活性分子、医药和天然产物中，它们是多取代芳烃、多环内酯、烯和聚炔的通用合成中间体。传统合成共轭烯的方法包括 Wittig 或 Horna - wadsworth - emmons (HWE) 反应、过渡金属催化烯烃与炔烃的交叉偶联反应、Sonogashira 交叉偶联反应、与炔烃交叉二聚反应等。

       有机合成强力工具——C-H 键活化    
  通过 C-H 键直接功能化，过渡金属催化炔基化反应已成为有机合成化学中一个迅速发展的研究领域。C-H 键与高价碘化物、炔基卤化物或末端炔基交叉耦合形成炔基化产物的方法已在各种研究中应用，然而，这些研究大多集中于芳烃和具有导向基团的饱和烃。对于烯烃，利用炔基化形成共轭的 1,3-烯炔主要限于电子激活底物，如丙   烯   酰   胺和烯酮，未活化烯烃通过选择性 C-H 活化的炔基化研究较少，只有少数报道。

Figure 1. 与电子激活的烯烃耦合


 

Figure 2. 与 γ,δ 不饱和脂肪族烯烃偶联

而且目前所有报道的方法在底物范围上仍有限制：只能使用胺或allyl alcohol衍生物。因此，开发新的方法来扩大底物范围，通过 C-H 活化直接合成共轭的 1,3-烯炔仍然是非常有需求的

        钯催化烯烃的 C-H 活化炔基化制备共轭 1,3-烯炔    

作者研究了以 8-氨基喹   啉基为双齿导向基，钯催化未活化烯烃与溴炔的碳氢键直接炔基化反应。该方法显示了良好的区域选择性和非对映选择性，方便地获得共轭 1,3-烯炔。

Figure 3. 与β，γ不饱和脂肪族烯烃偶联
 

以 N-(喹    啉-8-基)-3-烯酰胺（图4-1a）为模型底物，Bromotriisopropyl silyl acetylene（图4-2a）为炔基化试剂，发现 Pd(OAc)₂ 和 NaHCO₃ 在 1,1,1,3,3,3-六氟丙     烷中反应得到 3a，产率为 78%。另有多种条件测试结果如下图。  

Figure 4. 反应条件的优化

 

其中，不同的钯(II)催化剂通常是相容的，但 Pd(OAc)₂ 活性最佳；NaHCO₃ 作碱产率最高，不加入碱则不发生反应；在高于或低于 110℃ 时 3a 的产率较低；HFIP 是最佳溶剂，使用其他溶剂时 3a 产率较低；溶剂浓度越低，产率越低。   此外，在最佳反应条件下，用（图4-2a）测试了一系列的替代直接基团，但未观察到炔基化产物。由此可知，8-氨基喹    啉基导向基是这一转化的关键。同时，使用最优反应条件研究了未活化末端和内部无偏置脂肪族烯烃的范围（如图5）。

Figure 5. 底物范围评估

 

通过范围评估发现： 1、α-取代末端烯烃的范围很广，甲基、乙基、丙基、异丙基和苄基等都是较好的配合物，炔基化产物 (例 3b-3j) 产率适中。 2、在中间位置有富电子取代基或有电子取代基的苯乙   烯相互兼容，可得到理想的炔基化产物 (例 3k-3n)，产物 3k 的 z -构型已被 NOESY NMR 谱证实。 3、含有溴基的底物成功地进行了炔基化，产率为 68% (例 3n)。 4、在标准反应条件下，杂环如呋喃 (3o) 或噻吩 (3p) 的引入具有使产物具有良好的耐受性。 5、脂肪族取代的内烯烃发生炔基化反应，产率中等 (3q)。 6、三取代烯烃反应得到炔基化产物 3r，产率为 71%，表明了空间阻位烯烃不会影响这种转化的效率。 7、其他炔基化试剂如苯    乙    炔和丙      酸甲酯无法相容，不能得到预期产物。

        实验验证    

为了评估该方案的实用性，进行了克级实验验证。标准反应条件下反应 12 h，获得了 65% （图6-3a）产率。在室温条件下，通过在 THF 中使用 TBAF 处理可去除硅基，从而提供相应的 1,3-enyne （图6-4a）并几乎可以定量产率。这为产品的进一步改造提供了机会。   在酸性条件下，可轻易除去 8-氨基喹    啉基。例如，使用盐酸 (1.25 M) 在甲醇中回流 8 小时，烯炔 （图6-3a ）转化为其甲酯产物（图6-4b），收率为 79% 。此外，3k 与 4-碘苯腈交叉偶联可平稳的得到芳基化共轭烯炔（图6-4c），产率为 67%，克服了炔基溴在 C-H 炔基化反应中的局限性。

Figure 6. C-H炔基化产物的克级反应及衍生化

 

为了研究该反应的机理，之后进行了一系列的控制实验，观察了分子间动力学同位素效应，结果表明，底物 C-H 键的裂解可能参与了催化循环的速率决定步骤。此外, 在标准反应条件下，加入 2.0 equiv 的  (TEMPO) 作为自由基清除剂后，（图7-3a ）收率仍达到 70%，这可以排除自由基反应途径。

Figure 7. 实验方案评估结果

  根据之前的报告和初步的机制研究，作者提出了另一个反应途径： 1、酰胺 1 与钯催化剂配位，然后配体交换生成配合物Ⅰ； 2、配合物Ⅰ通过环金属化反应生成中间产物Ⅱ； 3、溴炔氧化加成中间体Ⅱ生成 Pd(Ⅳ) 中间体Ⅲ，中间体Ⅲ经还原消除和质子化反应生成炔基化产物 3,Pd(Ⅱ)催化剂再生完成催化循环。

Figure 8. 反应机理

 

总结，作者研究了钯催化未活化烯烃的非对映和区域选择性 C-H 炔基化反应生成共轭 1,3 烯炔；此途径能容忍各种各样的芳基和烷基取代烯烃，具有良好的耐气性和防潮性。这种方法补充了现有的非对映和区域选择性生产高度功能化共轭 1,3-烯炔的方法。   陶术可提供小分子药物、分子砌块、PROTAC 相关产品等定制研发及纯化服务、以及高质量小分子衍生物的设计优化 ，欢迎来电咨询~  

References

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