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小分子共价抑制剂 (covalent inhibitors) 也称不可逆抑制剂 (irreversible inhibitors)：是通过共价键与靶蛋白残基发生不可逆结合，从而发挥其生物学功能的一类抑制剂。

      共价药物的研究意义    

 

传统意义上，小分子的药物设计的理论基础是基于小分子在平衡结合状态下与其生物靶标相互作用的能力。这些结合状态发生在一个快速且可逆的过程中，这会影响治疗反应的持续时间。因此，可以通过增加小分子药物与其靶标之间相互作用的持续时间来延长治疗反应的时间^[1]。

 

共价抑制剂通过两个步骤与其靶蛋白结合（如图 1 所示）。第一步：共价抑制剂可逆地与靶蛋白中的空腔结合，从而将小分子中的富含电子的化学“弹头”近距离接近靶蛋白中的活性残基；第二步：共价“弹头”与靶蛋白中的活性残基形成共价键。

 

从平衡键形成开始，到共价键形成结束，从而实现小分子药物与靶蛋白相互作用时间的延长。通过共价结合的最终状态被认为是不可逆的，因此，共价药物-蛋白质复合物与可逆平衡键形成的复合物不同。 

图1.非共价(蓝色)和共价(黄色)结合过程的一般示意图

 

在近 20 年间，共价药物的出版物显著增加（如图 2 所示），说明“共价药物”关注热度持续升高。许多候选药物正在通过临床试验或即将获得 FDA 批准（如图 3 所示）。据相关统计表明，迄今为止至少有 50 种 FDA 批准的药物可用作共价抑制剂。可见，共价药物的相关研究正逐步成为新药发现的“热点”。

 

   

图2.“共价药物”出版物数量统计。图3.FDA批准的共价药物分布图

      共价库的设计思路

 

共价抑制剂能与某些特定氨基酸残基发生共价反应，但并非所有的天然氨基酸都有合适的共价“弹头”，具有高亲核性的残基更易发生共价反应。
最常见的是半胱氨酸残基，它在蛋白中丰度较低，是共价结合最具针对性的氨基酸残基。常见的共价“弹头”有 α,β-不饱和酮，迈克尔受体等。可根据共价“弹头”与氨基酸活性残基的结合能力来构建相对应的共价抑制剂库。

 

图4. 共价弹头与氨基酸残基相互作用

 

      共价化合物的成功应用案例

 

SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro 对新冠病毒的复制至关重要，也是抗病毒药物的重要靶点。

 

Shayantani Chakraborty[2]等科学家对 SARS-CoV-2 主要蛋白酶的共价抑制剂做了一系列的研究，发现来自中草药 Withania somnifera (ashwagandha)  的两种天然产物 withaferin A (wifA)  和 withanone (win)  可以不可逆地抑制 SARS-CoV-2 主要蛋白酶 Mpro。

 

并且 LC-MS/MS 分析显示其与 wifA 在 Mpro 的半胱氨酸 145 和 300 处形成共价化合物。因此，天然产物 withaferin A (wifA) (货号：T5687) 和 withanone (win) (货号：TN5259）被确定为可以共价抑制病毒蛋白酶 Mpro 的有希望的候选药物。

图5. 天然产物共价抑制新冠病毒复制的作用机制

 

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参考资料

[1] Sutanto, Fandi et al. RSC medicinal chemistry vol. 11,8 876-884. 2 Jul. 2020, doi:10.1039/d0md00154f

[2] Shayantani Chakraborty et al. Journal of Natural Products. June 8, 2022, doi.org/10.1021/acs.jnatprod.2c00521

[3] Sutanto, Fandi et al. Chem Soc Rev. 21st October 2019, DOI: 10.1039/c9cs00720b