Nature 重磅 | 是什么决定了癌症的进化？关键因素终于被找到！

癌症的发展并非一蹴而就，细胞在癌变的过程中需要经历癌前的克隆扩增、基因突变、扩散转移，最终表现出明显的形态变化，也就是真正意义上的癌症。那么，我们是否可以观察到这些早期的变化，拦截还未真正癌变的细胞，使其转危为安呢？

由斯坦福医学院的研究人员发表于 Nature 的文章对此进行了探索。这项研究是第一个详尽观察人类癌症早期阶段自然进化的研究——从具有单一癌症启动突变的细胞开始，到一组携带突变遗传的异常组织结束。

可重复的癌细胞进化途径

胃癌（GC）是全球癌症死亡的第四大原因。在这项研究中，研究人员使用 CRISPR-Cas9 工程的胃类器官（HGO）模型从头模拟肿瘤的发生，通过对 TP53 的双等位基因失活模拟隐匿的癌前突变，以此确定遗传损伤的开始与由此产生的基因型和表型之间的因果关系。

TP53基因又称为P53，是一种抑癌基因，在所有恶性肿瘤中，50%以上会出现该基因的突变。TP53的一个重要功能是在细胞复制的过程中检查全部DNA是否完美复制，如果有错误，TP53会让细胞停在G1，只有修复成功的才能继续分裂，修复不成功的就会自行凋亡。

研究发现，即使在组织仍然正常的情况下，TP53 基因缺失的 HGO 仍然表现出了早期癌前病变的转录和基因组标志物，并且，TP53 基因缺失导致了多个染色体数目异常（CNAs）和基因组结构变异（SVs）的多次获得，同时伴随着向恶性转录状态的进展——即具有 TP53 缺陷的 HGO 向肠化生和恶性肿瘤的方向发展。

这是因为TP53 缺失的细胞会逐渐产生染色体缺失造成的非整倍体，并且特定区域的基因会在早期持续丢失，这些基因的丢失可能会赋予细胞更明显的生存优势，因为它们与细胞增殖、转录因子活化和细胞周期调节等关键生物学过程相关。例如，早期阶段CDKN2A 和 FHIT 基因的丢失会导致细胞的增殖和生存受到限制，从而使得细胞更容易逃避免疫系统的监测和清除，进而增加细胞的适应性和生存优势。这也是癌症发生和发展的重要机制之一。

并且，研究人员发现这种模式在不同的供体细胞中一次又一次的发生，表明这种进化模式是可复制的。

进一步，他们通过对单个细胞谱系、染色体数目异常（CNAs）和转录状态的联合测量，发现突变细胞在克隆时存在着竞争关系。一些细胞克隆生存优势会因为某一个基因片段的扩增增加，从而胜过其它突变细胞，以此获得生长优势，并且 TP53 失活是其中一个重要的驱动因素。

总结

研究通过对 TP53 缺失的胃癌细胞系进行长期培养和基因组测序，揭示了胃癌细胞演化过程中的染色体不稳定性和异质性，以及不同基因的丢失和突变对细胞演化的影响，通过监测这些基因的变化可以提前预警癌症的发生。这些结果对于深入理解癌症的发生和发展机制具有重要意义，为开发更有效的癌症治疗方法提供了新的思路和方向。

癌细胞具有许多显著不同的生物学特征，并通过突变和表观遗传机制显著改变全基因组的稳定性。TargetMol 根据癌细胞显著不同的特征和异常的代谢活动，精心筛选了 6,854 个肿瘤相关的小分子化合物，这些化合物都是调节肿瘤细胞代谢、增殖、侵袭、转移通路上的小分子，可用于肿瘤相关的研究以及抗肿瘤药物的筛选，欢迎私信咨询~

参考资料：

[1] Karlsson K, Przybilla MJ, Kotler E, et al. Deterministic evolution and stringent selection during preneoplasia. Nature. 2023;618(7964):383-393. doi:10.1038/s41586-023-06102-8