Nature重磅！乳制品中富含的一种关键成分可以抗癌！增强人体免疫力，有效抑制肿瘤进展！

在人类数百万年的进化过程中，饮食结构的变化与人类生理病理的适应性息息相关。然而，这些通过饮食摄入的营养素是如何进入人体内循环，并且调节特定生理过程的机制仍有待研究，让我们一起跟随 T 仔来看看吧~   饮食来源的营养素主要通过 提供能量、作为生物合成元件和调控分子 的方式影响机体的生理活动。然而，由于食物的多样性和饮食代谢的高度复杂性，这为相关研究带来了一定的困难。     2023 年 11 月 22 日，来自芝加哥大学和圣裘德儿童研究医院的研究团队联合在  Nature 上发文，Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity，通过自组的血液营养化合物库筛选，发现饮食来源的 反式十八烯酸 ( TVA ) 可促进效应 CD8 + T 细胞在肿瘤区域的浸润以及对肿瘤细胞的毒性，从而增强体内抗肿瘤免疫力。       在人类机体内，共约有 633 种循环“营养素”，包括无机化合物、有机代谢物、脂质、膳食补充剂和蛋白质。[1,2] 基于这些物质，作者挑选组建了一个包含 255 种化合物的血液营养化合物库，在细胞中进行筛选。针对两种筛选目标：   (a) 可增强被 CD3 和 CD28 抗体 ( anti-CD3/CD28 ) 激活的 Jurkat T 细胞活化的营养素 (b) 可挽救由表达 PD-L1 的人 H596 肺癌细胞共培养诱导，稳定表达 PD-1 的 Jurkat T 细胞 PD-L1-PD-1 依赖性耗竭的营养素。   筛选得到 反式十八烯酸（TVA，Trans-Vaccenic Acid）可有效增强小鼠和人类原代 T 细胞的功能，并挽救 Jurkat T 细胞的 PD-L1–PD-1 依赖性耗竭，起到抗肿瘤的作用。   ▲ 饮食来源的 TVA 通过效应 CD8 ⁺ T 细胞增强抗肿瘤免疫  

 

小贴士

TVA 是一种长链脂肪酸，大量存在于反刍动物的脂肪和乳制品中（如牛肉、羊肉、牛奶和黄油等）。除此之外，人类母乳中也存在 TVA ，它是母乳中最丰富的一种反式脂肪酸。但人体不能自行产生 TVA ，人体循环中的 TVA 主要来源于饮食摄入。   已有研究表明，源自牛奶或反刍动物体脂肪的反式脂肪有益于降低心血管疾病、癌症和肥胖的发病率。补充含有 TVA 的乳脂会因转化为 c9,t11 - 共轭亚油酸 ( CLA ) 而对 HT29 细胞产生明显的细胞毒性作用。TVA 处理 MCF7 和 SW480 细胞系可以 抑制肿瘤细胞的生长。     研究发现，饮食摄入 TVA 增强了由小鼠 pmel-1 特异性 T 细胞介导的，对小鼠黑色素瘤 B16F10 细胞的细胞毒性。不仅是 B16F10 细胞，与对照组相比，饮食中富含 TVA 的同系小鼠中免疫原性 MC38 结肠癌以及 E0771 乳腺癌的 肿瘤生长潜力都显著减弱。而在免疫缺陷裸鼠、T 细胞受体 α 敲除小鼠或是 CD8+ T 细胞被 CD8α 抗体耗尽的小鼠中却没有观察到类似现象。表明 TVA 是通过调节  CD8+ T  细胞来促进抗肿瘤免疫。   通过流式细胞分析发现，TVA 饮食会增加肿瘤浸润的肿瘤淋巴细胞 (TIL )中 CD8+ 细胞群的 T 细胞功能与增殖，细胞耗竭标志物 PD-1 和 LAG-3 水平降低，而细胞因子水平增加，包括 Ki-67 （一种增殖标记物）、 IL-2 （白介素 2 ）、 TNF （肿瘤坏死因子）和 IFNγ （干扰素 γ ）。这种变化是通过提高转录因子 CREB（GPCR 16 的常见下游效应子）以及 STAT1 的磷酸化水平诱导的。   ▲ TVA 通过 GPCR-CREB 轴发挥调节功能     进一步的，研究发现 TVA 所诱导的这种对 GPCR 下游途径的激活，可以被 SCH-202676 hydrobromide（一种阻碍激动剂和拮抗剂与 GPCR 结合的巯基反应性化合物）所抑制。TVA诱导的 CD8+ T 细胞中的 cAMP 水平增加可以被 PKA 抑制剂 H-89 阻断，并消除 CD8+ T 细胞的激活。CREB 抑制剂 666-15 也会显著减少 TVA 诱导的 CD8+ T 细胞激活。表明 对 CREB 的抑制可以拮抗饮食摄入 TVA 对抗肿瘤免疫的影响。     通过基因敲除筛选，作者确定了这一机制与 GPCR 途径中的 细胞表面 G 蛋白偶联受体 GPR43 有关，TVA 会使细胞表面的 GPR43 受体失活，阻止了其与微生物分解食物产生的短链脂肪酸配对。与此同时，cAMP-PKA-CREB 信号轴的细胞信号转导被激活，促进 CD8+ T 细胞的功能，起到抗肿瘤免疫的作用。        

总结

    综上，本研究在饮食摄入的营养素中筛选到一种具有优秀抗肿瘤作用的化合物  TVA ，通过灭活 GPR43 ，激活 CD8+ T  细胞的增殖，起到抗肿瘤作用。作为一种天然的食品成分，TVA 具有很高的药物转化潜力。同时，研究中使用的方法也对未来阐明循环营养素在人类健康和疾病中先前未知的生理和病理作用具有广泛的影响。让我们一起期待后续的进展吧~     参考文献：  [1] https://www.nal.usda.gov/legacy/fnic/nutrient-lists-standard-reference-legacy-2018 [2] https://en.wikipedia.org/wiki/List_of_human_blood_components [3] Song J, Wang Y, Fan X, et al. Trans-vaccenic acid inhibits proliferation and induces apoptosis of human nasopharyngeal carcinoma cells via a mitochondrial-mediated apoptosis pathway. Lipids Health Dis. 2019;18(1):46. Published 2019 Feb 9. doi:10.1186/s12944-019-0993-8 [4] Fan H, Xia S, Xiang J, et al. Trans-vaccenic acid reprograms CD8+ T cells and anti-tumour immunity. Nature. Published online November 22, 2023. doi:10.1038/s41586-023-06749-3