TargetMol明星分子—奥希替尼

Osimertinib 货号T2490，CAS 1421373-65-0，别名：奥希替尼，AZD-9291, Mereletinib。奥希替尼是一种可口服的第三代EGFR抑制剂（EGFR-TKI），广泛用于治疗EGFR 突变的非小细胞肺癌。

▲奥希替尼分子结构式

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背景介绍

EGFR（Epidermal Growth Factor Receptor，表皮生长因子受体）是上皮生长因子（EGF）细胞增殖和信号传导的受体，也被称作HER1、ErbB1。EGFR信号网络非常复杂，由多层组成。输入层包含受体和配体，而隐藏在细胞表面下的多个酶、衔接蛋白、第二信使和转录因子层。输出层包括各种细胞响应^[1]。在大多数情况下，EGFR激活的最终结果是刺激细胞生长，已有的研究表明EGFR基因的激活突变是非小细胞肺癌（NSCLC）的关键致癌驱动因素。

▲EGFR信号网络图

产品编号：T2490

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02

生物学应用

21世纪初EGFR-TKIs的出现，标志着EGFR突变阳性NSCLC管理的范式转变，预示着精准医疗时代的到来。

与传统的细胞毒性治疗相比，EGFR-TKI改善了晚期疾病患者的临床结局和健康相关生活质量。然而，对第一代（如厄洛替尼、吉非替尼）和第二代（如阿法替尼、达可替尼）EGFR-TKI的获得性耐药通常在中位9-15个月后出现，其中EGFR T790M突变似乎介导了≈50%-60%的患者的耐药发生。

第三代EGFR-TKIs被设计为选择性抑制致敏和T790M突变形式的EGFR酪氨酸激酶，同时在很大程度上保留了野生型EGFR活性，从而降低了相对于早期EGFR-TKIs的脱靶毒性^[2]。

奥希替尼（Osimertinib）作为第三代EGFR抑制剂（EGFR-TKI），被广泛批准用于激活EGFR突变的晚期NSCLC的一线治疗，并且在临床试验中也表现出了对其他类型的EGFR突变肿瘤的潜在疗效。随着对耐药机制的深入了解和治疗策略的不断创新，奥希替尼在肺癌治疗领域的地位有望进一步巩固和拓展。

▲Osimertinib在EGFR突变阳性NSCLC患者临床实验

03

文献精选

文章标题：LS-106, a novel EGFR inhibitor targeting C797S, exhibits antitumor activities both in vitro and in vivo。

研究概览：随着第三代EGFR抑制剂奥希替尼在治疗EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）中的广泛临床应用，EGFR C797S三级突变引起的获得性耐药已成为人们关注的问题。因此，能够克服这种突变的第四代EGFR抑制剂近年来越来越受到关注。本文研究团队将LS-106确定为一种针对C797S突变的新型（第四代）EGFR抑制剂，并评估了其在体外和体内的抗肿瘤活性。结果表明在EGFR-C797S三重突变奥希替尼耐药肿瘤模型中显示出出色的体外和体内抗肿瘤活性^[3]。

本文研究中使用奥希替尼作为阳性对照，细胞实验中使用30、100和300nM浓度。

  ▲LS-106与奥希替尼在EGFR突变细胞中的作用

文章标题：Tenovin 3 induces apoptosis and ferroptosis in EGFR 19del non small cell lung cancer cells.

研究概览：表皮生长因子受体（EGFR）外显子19缺失是非小细胞肺癌（NSCLC）耐药的主要驱动因素。鉴定能够选择性抑制EGFR-19del NSCLC的抑制剂是克服NSCLC耐药性的理想策略。本研究经过筛选得到EGFR外显子19缺失细胞的抑制剂tenovin-3 ，结果显示tenovin-3可以诱导 EGFR 19del 非小细胞肺癌细胞凋亡和铁死亡，这为开发为具有EGFR外显子19缺失的NSCLC的新型候选药物提供了新方向^[4]。

本文研究在tenovin-3的抑制活性测试中使用奥希替尼作为阳性对照。

▲tenovin-3和奥希替尼的抑制效果对比

参考文献： 

[1] doi:10.1016/s0959-8049(01)00230-1

[2] doi:10.1007/s11523-021-00839-w

[3] doi: 10.1111/cas.15229.

[4] doi: 10.1038/s41598-024-58499-5.