■ 【TargetMol 明星分子】- Daratumumab: 靶向CD38的多重免疫效应机制引领多发性骨髓瘤治疗新突破

■ 1. 背景介绍

Daratumumab (T9918)，CAS: 945721-28-8 是一株针对CD38的有人源化单克隆抗体。CD38为细胞表面外酶与受体，在多发性骨髓瘤细胞上高表达。Daratumumab 与靶细胞膜上的CD38结合后，通过其Fc段同时招募免疫效应细胞表面的Fc受体（FcR），将抗原识别与典型的FcR驱动效应机制耦联起来。抗体对CD38+细胞进行调理作用，使表达Fcγ受体的自然杀伤（NK）细胞介导抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC）；该过程主要经由FcγRIIIa（CD16）/ITAM级联激活Syk并触发脱颗粒，释放穿孔素与颗粒酶。同时，巨噬细胞上的激活型Fcγ受体实现抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）；而Fc段与C1q结合可启动经典补体途径，形成补体依赖的细胞毒性（CDC）并沉积膜攻击复合体，从而协同清除被标记的CD38+细胞[1,2]。

CD38兼具NAD+水解与环化酶活性，生成环状ADP-核糖与ADP-核糖等第二信使，调控胞内Ca2+动员与活化状态。Daratumumab 介导的CD38聚集可扰动该酶/信号轴，并在某些细胞环境中于交联条件下触发凋亡信号，从而与Fc依赖机制相叠加[1]。在实验体系中，这些作用的合力通过放大FcR信号（NK细胞与巨噬细胞）及激活补体，定向消除或功能性削弱CD38高表达细胞。

在通路层面，关键组分包括：靶细胞膜上的CD38；效应细胞上的Fcγ受体（如NK细胞的FcγRIIIa与单核/巨噬细胞的激活型FcγR），其经由含ITAM的接头分子（FcεRIγ、CD3ζ）募集Syk并下传信号；以及由C1q与Fc结合而启动的经典补体级联，继而形成C3/C5转化酶并沉积膜攻击复合体。Daratumumab 通过稳定CD38+膜上的免疫突触、增强FcR-ITAM信号并促进补体沉积来调控该网络[1,2]。

这些特性使 Daratumumab 成为解析CD38生物学与FcR效应路径的有力工具。研究中可用于在共培养或动物模型中选择性清除CD38+群体；借助特异性阻断剂分别量化ADCC、ADCP与CDC的贡献；并考察抗体结合后CD38酶活与钙信号、存活程序的交互。在骨髓瘤模型里，Daratumumab 有助于研究肿瘤—免疫相互作用，包括NK激活阈值、巨噬细胞吞噬检查点与补体放大型环路。同时，作为高亲和力的人单抗，它可作为开发Fc工程变体、偏向性FcR结合策略或需要将试验性载荷定向至CD38+细胞的偶联平台的基准试剂[1,2]。

■ 2. 文献分享

■ 2.1 Dexamethasone activates anti-tumor immunity in multiple myeloma by dismantling the GR-PPP1CB complex to restore STING/IRF3 signaling.

▲DXM通过增强NK细胞功能和驱动M1巨噬细胞极化在多发性骨髓瘤中增强抗肿瘤免疫。

Daratumumab (T9918) 在本研究中被用于评估抗体依赖的细胞介导细胞毒作用。结果显示，经过地塞米松预处理的多发性骨髓瘤细胞对 Daratumumab 介导的 NK92MI 细胞杀伤更为敏感，且在效应细胞与靶细胞比例为5:1和10:1时提升更为明显，相较于PBS预处理对照组差异显著。此外，研究还观察到，通过使用PP1抑制剂salubrinal可进一步增强 Daratumumab 介导的ADCC。以上结果共同表明，Daratumumab 能介导NK细胞对多发性骨髓瘤细胞的杀伤，其效应可因靶细胞接受地塞米松预处理以及PP1抑制而得到增强。[3]

■ 3. 结语

Daratumumab是一种针对多发性骨髓瘤细胞表面CD38的有人源化单克隆抗体，通过其Fc段激活多种免疫效应机制，包括抗体依赖的细胞介导细胞毒性（ADCC）、抗体依赖的细胞吞噬（ADCP）及补体依赖的细胞毒性（CDC）。文献显示，Daratumumab能显著加深早期治疗反应，支持皮下注射方式并可有效管理相关副作用，同时通过红细胞抗原还原处理解决输血前检测干扰。此外，地塞米松预处理及PP1抑制剂可增强其介导的细胞毒性，提示潜在的联合治疗策略。未来研究应聚焦于Fc段工程优化效应功能，深入解析CD38酶活与信号通路交互，以及拓展其在相关血液疾病如AL淀粉样变的应用。

■ 4. Q&A

Q1: Daratumumab通过哪些免疫机制清除CD38阳性细胞？

A1: Daratumumab结合靶细胞上的CD38，同时招募表达Fc受体的效应细胞，介导NK细胞的ADCC、巨噬细胞的ADCP及经典补体通路引发的CDC。

Q2: 地塞米松如何影响Daratumumab介导的细胞毒性？

A2: 多发性骨髓瘤细胞经地塞米松预处理后，对Daratumumab介导的NK细胞杀伤更敏感，显著增强ADCC效应。

Q3: Daratumumab在输血前免疫血液学检测中引发了什么问题，如何解决？

A3: Daratumumab因与红细胞上的CD38结合导致间接抗人球蛋白试验出现泛反应，预先用二硫苏糖醇处理红细胞可使CD38失活，从而消除这种检测干扰。

■ 5. 参考文献

[1] de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186(3):1840-1848.

[2] Lokhorst HM, Plesner T, Laubach JP, et al. Targeting CD38 with Daratumumab in multiple myeloma. N Engl J Med. 2015;373(13):1207-1219.

[3] Wang C, Liu L, Zhang J, Sun S, Lv X, Liu Z, et al.. Dexamethasone activates anti-tumor immunity in multiple myeloma by dismantling the GR-PPP1CB complex to restore STING/IRF3 signaling.. Journal for immunotherapy of cancer. 2026;14(6):.