■ 【TargetMol 明星分子】- Elesclomol: 连接铜代谢与细胞凋亡的关键载体

■ 1. 背景介绍

▲ Elesclomol (T6170, CAS: 488832-69-5)的化学结构式

Elesclomol (T6170)，CAS: 488832-69-5 是一种高脂溶性的铜离子载体，可诱导氧化应激并触发程序性细胞死亡，为研究铜依赖性毒性、线粒体氧化还原稳态与蛋白稳态提供了有力工具。其机制上，Elesclomol 与铜形成可透膜复合物并将铜递送入细胞，活性铜通过氧化还原循环放大活性氧（ROS），由此破坏线粒体功能并启动凋亡；同时诱发热休克反应，HSP70 作为关键伴侣蛋白参与缓冲金属与氧化应激导致的蛋白毒性。在线粒体层面，Elesclomol 抑制 FDX1 介导的铁硫（Fe–S）簇生物合成，削弱依赖 Fe–S 的酶与呼吸辅因子的功能，进一步加剧氧化失衡。

这些作用汇聚到 ROS、凋亡与热休克蛋白（HSP）通路，并与铜死亡（cuproptosis）相衔接。在 ROS 通路中，铜催化的氧化还原反应提升氧化负荷，驱动应激感知与下游凋亡程序；在 HSP 通路中，氧化性蛋白损伤诱导 HSP70 表达，可作为蛋白毒性与折叠压力的功能读出；在铜死亡框架下，Elesclomol 递送铜并扰动线粒体代谢与 Fe–S 簇稳态，结合对 FDX1 相关 Fe–S 合成的抑制，构成铜毒性与线粒体蛋白损伤的关键节点[1,2]。

在研究应用中，Elesclomol 常用于在培养细胞中诱导凋亡并建立铜死亡模型。通过调控外源铜与 Elesclomol 剂量，可分级提高 ROS，监测 HSP70 诱导，并比较不同遗传背景（如线粒体代谢、抗氧化系统或 Fe–S 组装受扰）的敏感性。其抑制 FDX1 介导 Fe–S 合成的特性，便于解析线粒体辅因子途径与氧化还原稳态的耦联。实验上可结合对 FDX1、脂酰化机器或抗氧化防线的干预，检测 ROS 积累、线粒体膜电位、以顺乌头酸酶活性为代表的 Fe–S 指标、HSP70 水平与凋亡标志物，以勾勒通路结构并界定关键控制点[1,2]。

■ 2. 文献分享

■ 2.1 Oral Elesclomol Treatment Alleviates Copper Deficiency in Animal Models

▲ 膳食补充Elesclomol（ES）可挽救秀丽隐杆线虫chca-1突变体因铜缺乏导致的幼虫发育停滞。在含铜螯合剂BCS的培养基上，chca-1突变体出现明显的幼虫发育停滞，而补充CuCl₂或ES可浓度依赖性地恢复其体长和全身铜含量。结果表明ES能够有效替代CTR1介导的铜摄取功能，逆转铜缺乏表型。

Elesclomol (T6170) 在体内促进膳食来源铜的递送，并在多种动物模型中纠正铜缺乏。于铜缺乏的线虫与小鼠模型中，膳食补充Elesclomol可完全挽救铜缺乏表型。在线虫实验中，缺失CTR1铜转运蛋白同源物或ATP7铜输出蛋白同源物的个体，在喂食Elesclomol后表现为正常发育。在cua-1基因被RNAi并联合铜螯合剂处理的条件下，5 μM Elesclomol在无外源铜补充时即可挽救发育停滞，并部分恢复孵化率受损。在BK015线中，500 nM Elesclomol以剂量依赖方式几乎完全挽救幼虫期致死，且5 μM Elesclomol在基础培养条件下可挽救生长不良。这些结果表明，Elesclomol可绕过肠道铜吸收的遗传阻断，将铜供应至循环与外周组织，并能在整体动物层面特异性挽救肠道铜输出缺陷。于小鼠实验中，经口灌胃Elesclomol在无额外铜补充的情况下挽救了肠道特异性Ctr1敲除小鼠的早期围产期致死，且对Ctr1int/int小鼠同样实现了致死性表型的挽救。综合来看，Elesclomol可在不依赖肠道CTR1转运蛋白的前提下，促进膳食铜的体内递送。[3]

■ 2.2 Genipin enhances the antitumor effect of elesclomol in A549 lung cancer cells by blocking uncoupling protein‑2 and stimulating reactive oxygen species production

▲ Elesclomol与Genipin协同抗癌作用的机制示意图。Elesclomol-Cu复合物进入癌细胞后诱导线粒体氧化应激，而UCP2通过解偶联氧消耗与ATP合成来减轻这种应激。Genipin或UCP2 siRNA抑制UCP2功能后，阻断了这一保护性反应，从而增强Elesclomol诱导的ROS产生，最终触发癌细胞凋亡。

Elesclomol (T6170) 在高UCP2表达的A549肺癌模型中被评估，其与UCP2抑制剂genipin联合时的作用尤为突出。研究显示，联合应用Elesclomol与genipin可进一步降低葡萄糖摄取，并同时提高细胞与线粒体内的ROS水平。体外实验中，二者合用将克隆形成能力降至对照的50.6±7.4%，并将细胞存活率降至对照的42.0±3.4%（均P<0.001）。在机制层面，合用所致的细胞毒性伴随线粒体膜电位下降，并通过Annexin V检测及PARP与caspase‑3裂解条带增强得到证实，表明细胞死亡经由凋亡发生。此外，细胞存活抑制效应在外源性ROS诱导剂存在下进一步增强，提示该效应依赖ROS信号通路。小鼠移植瘤实验中，Elesclomol与genipin联合几乎完全抑制了肿瘤生长。综合上述结果，研究指出，联合UCP2抑制剂genipin可增强Elesclomol诱导癌细胞死亡的能力，其机制涉及通过促进ROS生成与抑制线粒体膜电位来激活内源性凋亡通路。[4]

■ 2.3 The Anticancer Agent Elesclomol Has Direct Effects on Mitochondrial Bioenergetic Function in Isolated Mammalian Mitochondria

▲ Elesclomol或CuCl₂单药处理对CV-1细胞线粒体膜电位无显著影响，而FCCP作为阳性对照可完全去极化，表明E:C复合物是诱导线粒体功能障碍所需的活性形式

Elesclomol (T6170) 在本研究中被用于评估其对线粒体生物能量学的直接影响。在非肿瘤细胞中，Elesclomol 能迅速且显著提高线粒体超氧阴离子水平，并使线粒体膜电位发生耗散。在CV-1细胞中，70 μM处理20分钟使线粒体超氧生成增加4倍，同一条件下在线粒体膜电位上产生显著下降，且后续时间点仍维持该下降。以相同浓度处理时，Elesclomol 对膜电位的耗散还伴随与膜完整性丧失或细胞濒死/死亡相一致的形态学改变。在分离的完整哺乳动物线粒体中，Elesclomol 表现为氧化磷酸化的解偶联剂，并对电子传递活性产生广泛抑制。同时，它对线粒体NADH–泛醌氧化还原酶活性产生剂量依赖性抑制，半数抑制浓度约为70 μM。与此一致，在较高浓度下，Elesclomol 抑制分离的大鼠肝线粒体的电子转移活性，并对DNP刺激的呼吸速率产生剂量依赖性降低（50与100 μM）。这些结果共同表明，Elesclomol 在本研究的实验条件下可上调线粒体超氧、去极化线粒体膜、解偶联氧化磷酸化，并以剂量依赖方式抑制电子传递，尤其对与复合体I相关的活性产生明确影响。[5]

■ 2.4 PEGylated liposomal fluopsin C triggers cuproptosis and ferroptosis pathways and suppresses 3D tumor spheroid growth in NCI-H460 cells

Elesclomol (T6170) 在本研究中被用作明确的杯凋亡诱导剂，以建立对照并辅助解析金属依赖性程序性细胞死亡通路。研究在与其他处理一致的实验条件下使用Elesclomol：浓度为100 nM，并与五水合硫酸铜1 µM联合，共同孵育24小时。随后，研究在完成这些药理学调控后，采用resazurin法评估细胞代谢活性，并以未处理对照为基准进行归一化。通过将Elesclomol纳入实验设计，研究为铜依赖的程序性细胞死亡提供了标准化的阳性对照条件，同时明确了试剂来源、目录编号、用药浓度、铜离子辅因子及暴露时长等关键信息。借助这一设定，研究能够在统一的杯凋亡诱导背景下，对相关处理后的代谢学结果进行一致性评价，从而支撑其对通路特异性效应的机制性分析。[6]

■ 2.5 Dynamic PET Imaging of Elesclomol-Facilitated Copper Delivery in Ischemic Stroke Rats

▲ Elesclomol（ES）与ATSM向脑内递送铜的能力对比示意图。ES通过与Cu²⁺形成稳定络合物，凭借其更高的亲脂性增强血脑屏障穿透能力，并在脑内实现更长时间的滞留；而ATSM虽能快速入脑，但清除迅速。ES介导的铜递送为缺血性脑卒中等铜缺乏相关疾病提供了潜在治疗策略。

Elesclomol (T6170) 可与二价铜形成稳定、亲脂且电中性的复合物，能够高效跨越细胞膜与血脑屏障；其对二价铜具有极高亲和力，并通过提供四对孤对电子形成稳定配位。Elesclomol 的亲脂性提高了组织通透性并有助于延长滞留时间；其与二价铜形成的强键预计使解离变慢，延迟在脑组织中的释放并阻碍清除，从而实现更持久的保留。机制上，Cu(II)-Elesclomol 进入线粒体后经还原为铜(I)释放铜离子，且该过程可能由线粒体铁氧还蛋白1介导；新近证据亦指出其作用可能涉及由铜介导细胞毒性应激触发的铜死亡。实验结果显示，64Cu‑Elesclomol 在脑组织中的滞留时间显著更长。PET 成像证实注射后示踪剂有效分布至双侧大脑，包括缺血区；在缺血早期，病灶侧摄取与对侧相当，且定量分析显示在给药后24小时内双侧摄取均一，SUV为0.6–0.7。代表性图像显示其在多个时间点于缺血脑内分布，证实脑内摄取；其分布模式表现为随时间在整个脑内更弥散的摄取。上述观察提示 Elesclomol 成功恢复了缺血区域的铜水平，支持其作为卒中铜递送载体的潜力。[7]

■ 3. 结语

Elesclomol通过与铜离子形成可透膜复合物，实现铜的细胞内递送。该复合物促进铜的氧化还原循环，增强活性氧（ROS）生成，破坏线粒体功能，抑制FDX1介导的铁硫簇生物合成，激活细胞凋亡及热休克蛋白反应。文献表明，Elesclomol可独立于传统铜转运蛋白挽救动物模型的铜缺乏，联合UCP2抑制剂增强抗肿瘤效果，直接影响线粒体生物能，作为杯凋亡的标准诱导剂，并在缺血脑组织中实现铜的高效递送与滞留。未来研究可聚焦其在铜代谢异常疾病、肿瘤治疗（通过ROS和杯凋亡通路）及神经系统疾病铜递送中的应用潜力。

■ 4. Q&A

Q1: Elesclomol诱导细胞死亡的主要机制是什么？

A1: Elesclomol与铜形成可透膜复合物，将铜递送入细胞，活性铜通过氧化还原循环放大ROS生成，破坏线粒体功能，抑制FDX1介导的铁硫簇生物合成，激活凋亡及热休克蛋白通路。

Q2: Elesclomol如何影响线粒体的生物能量学？

A2: Elesclomol作为氧化磷酸化的解偶联剂，增加线粒体超氧阴离子，耗散线粒体膜电位，并剂量依赖性抑制电子传递，特别是复合体I相关的NADH–泛醌氧化还原酶活性。

Q3: 有哪些证据表明Elesclomol能在体内递送铜？

A3: Elesclomol在缺乏肠道铜转运蛋白的线虫和小鼠模型中挽救铜缺乏表型，且64Cu–Elesclomol在缺血脑组织中表现出显著延长的滞留时间及有效的脑内分布。

■ 5. 参考文献

[1] Tsvetkov P, Coy S, et al. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Nature. 2022;605(7910):97-104.

[2] Tang D, Chen X, Kroemer G. Cuproptosis: a copper-triggered modality of mitochondrial cell death. Cell Res. 2022;32(5):417-418.

[3] Yuan S, Korolnek T, Kim B. Oral Elesclomol Treatment Alleviates Copper Deficiency in Animal Models. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2022;10():.

[4] Lee J, Cho Y, Jung K, Park J, Lee K. Genipin enhances the antitumor effect of elesclomol in A549 lung cancer cells by blocking uncoupling protein‑2 and stimulating reactive oxygen species production. Oncology Letters. 2020;20(6):1-1.

[5] Modica-Napolitano J, Bharath L, Hanlon A, Hurley L. The Anticancer Agent Elesclomol Has Direct Effects on Mitochondrial Bioenergetic Function in Isolated Mammalian Mitochondria. Biomolecules. 2019;9(8):298.

[6] de Lima L, da Silva M, de Oliveira L, de Assis M, Carvalho I, Fuzinatto I, et al.. PEGylated liposomal fluopsin C triggers cuproptosis and ferroptosis pathways and suppresses 3D tumor spheroid growth in NCI-H460 cells. Archives of Toxicology. 2026;100(5):1981-1994.

[7] Yuan X, Zhang Y, Huang H, Xie L, Hanyu M, Chen L, et al.. Dynamic PET Imaging of Elesclomol-Facilitated Copper Delivery in Ischemic Stroke Rats. ACS Omega. 2026;11(9):14750-14759.