PROTAC分子——开创药物研发新技术

过去十年，药物靶标领域的格局发生了重大变化。重点已经从传统药物靶标转向更具挑战性的靶标。随之而来的，一种“神奇的”小分子—蛋白降解靶向联合体（Proteolysis Targeting Chimera, PROTAC）也越来越受到关注。

PROTAC技术最大的优势之一是能够使靶点从“不可成药性”（undruggable）变成“可成药性”。大多数小分子药物或单抗需要结合酶的活性位点来发挥作用，但是对于那些无酶功能的蛋白，尤其那些缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点的蛋白，却是无能为力的，然而，人类细胞中80%以上的蛋白缺乏这样的位点，而PROTAC分子却可以捕获这些蛋白，并将其快速降解清除。 近年来，随着诱导靶蛋白降解策略的突飞猛进，PROTAC已成为很有希望的新药开发技术之一。

PROTAC分子本身包含三个不同的部分:一个与目标蛋白结合的配体，一个与E3连接酶结合的配体，以及一个连接这两个配体的链接器。其作用机制如下图：PROTAC分子通过与目的蛋白结合后将目的蛋白与E3连接酶进行拉拢，使得E3可以泛素化标记目的蛋白，被泛素化的目的蛋白可以通过蛋白酶体途径降解掉（如图1）。



图1：PROTAC的作用机制(来源于网络)

 

与传统的小分子抑制剂相比，PROTAC技术除了可以挑战那些“不可成药”的靶标，还具有很多其他的优势：

小分子抑制剂需要占据靶蛋白的活性位点以阻断功能，属于“占位驱动 ，分子PROTAC不依靠目标占据来破坏靶蛋白功能，超越了小分子可能实现的效果。

小分子抑制剂作用于靶蛋白后抑制靶蛋白的活性，并不能使其降解掉；而PROTAC分子可直接催化降解靶蛋白，只需催化量的即可。

小分子抑制剂作用靶蛋白后，可能会造成靶蛋白突变或者靶蛋白过表达，进而引起耐药性，从而使小分子抑制剂失去的对靶蛋白的抑制功能；而PROTAC分子通过蛋白酶体途径将靶蛋白降解掉，克服了耐药性。

Nathanael S. Gray课题组对此做过相关研究，通过从一个可以作用于CDK家族多个蛋白的小分子抑制剂出发，通过PROTAC分子的设计，可以选择性降解CDK9，而对其他靶点没有降解效果，这说明由于靶蛋白与E3泛素连接酶之间的协同作用，PROTAC分子可以在小分子抑制剂的基础上提高其选择性。

由于PROTAC降解蛋白只需催化的剂量即可，给药浓度较低，较低的药物浓度又降低了脱靶效应产生的可能性，减少毒副作用。

泛素化蛋白质降解的新药研发标志着一个新兴的小分子药物研究领域冉冉升起，具有广阔的应用前景。陶素可为您提供多种PROTAC分子，以客户需求为出发点，始终致力于服务“科研人员”，分享最前沿的研究报道和最热门的研究产品。有需要的客户欢迎咨询订购，拨打客服热线400-821-2233或直接发送邮件至info@tsbiochem.com。

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