小分子化合物助力医学大突破

再生医学是指利用生物学及工程学的理论方法创造丢失或功能损害的组织和器官，使其具备正常组织和器官功能的一项医学分支，近年来获得极大的关注和发展，为心脑血管疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、恶性肿瘤、生殖障碍等疾病和各种组织器官损伤的治疗带来了新的转机。此次新冠疫情，作为再生医学“排头兵”的干细胞疗法也表现得颇为亮眼，在缓解危重症患者呼吸困难、促进肺部损伤修复方面具有独特优势。




如前所述，胚胎干细胞 (ESC) 、诱导多能干细胞 (iPSC) 、成体干细胞和终末分化细胞等是再生医学的主角。干细胞在自然状态下的分化效率较低，且分化方向不一，而终末分化的细胞在自然状态下基本不具有分化能力。如何调控细胞周期，确保干细胞安全稳定地增殖、分化，小分子药物给出了答案：

维持细胞干性，促进靶细胞产生
 

hESC 和 hiPSC 都有一定程度的自分化，使得干细胞较难应用于临床。目前已经发现许多小分子化合物能够帮助 hESC 和 hiPSC 维持细胞干性，促进细胞增殖。例如 GSK-3β 抑制剂 BIO 有助于将 hESC 维持在未分化状态，而 ROCK 抑制剂 Y-27632 能减少解离诱导的细胞凋亡，增加克隆效率。

组合使用小分子化合物还能促进 hiPSC 的产生，小分子 BIX01294 , BayK8644 , RepSox ,valproic acid和维生素 C 等均可以提高 iPSC 产生的效率。更有研究发现仅使用 4 种小分子 CHIR99021 , Repsox , Forskolin 和 DZNep 就能产生 iPSC 。


 

值得注意的是，干细胞的多能性还存在形成畸胎瘤的风险，如果直接将这些细胞移植到患者体内，有可能形成肿瘤。所以在移植前，可能需要将 PSC 分化为靶细胞。近年来已发现多种小分子可促进 PSC 向各种谱系分化。使用小分子加速分化过程，能够提高分化效率，替代蛋白因子在分化过程中的作用。而为了彻底解决 PSCs 的致癌性，还需要从分化的靶细胞中消除残留的 PSC 。除了使细胞表达“自杀”基因外，小分子化合物也能选择地从分化细胞中清除 PSC 。例如减少葡萄糖且提高乳酸含量的培养条件可以支持心肌细胞生长，但不支持其他类型细胞生长，从而提高靶细胞纯度。

 

 

调节内源性干细胞池及其分化

人体内的大多数组织和器官都含有使受损细胞再生的成体干细胞，一些细胞缺乏疾病如骨髓衰竭中的造血干细胞缺乏症，就是由于成体干细胞消耗引起的。一些关键的信号通路受损会使成体干细胞池减少或消失，通过局部使用小分子可以调控这些信号通路，从而增加成体干细胞池。有研究报道通过局部应用 SHH 小分子激动剂来激活 SHH 信号传导，以刺激皮肤中的毛发生长。还有一些小分子可以促进成纤维细胞转分化为其他类型的细胞，有希望使用小分子药物将现存细胞原位转化为缺失的细胞类型。 

 

再生医学与高通量筛选 (HTS)

HTS 在制药领域已经得到了广泛应用，而基于细胞的 HTS 也常用于筛选可用于再生医学的小分子。使用 PSC 、间充质干细胞、神经干细胞和造血干细胞进行的高通量筛选发现了不少再生医学相关的活性小分子。甚至斑马鱼也能用于相应的 HTS 中， 2007 年的一项研究证实，一种名为 FT1050 的药物可以将造血干细胞的产量提高四倍。

 

再生医学靶向库

(Regenerative Medicine Focused Library)

化合物库介绍

 

陶素生化独代品牌 Chemdiv 针对再生医学领域，设计了适用于再生医学高通量筛选的再生医学靶向库。再生医学靶向库使用的蛋白靶点和结构信息源自 Swiss-Prot 和 PDB 数据库；大量分析学习各数据库 (ChEMBL 25 , PubMed 和现有专利文献) 中明确报道的再生医学相关的活性小分子。具体筛选步骤如下：

 

1. 计算机数据学习管理；

a) KNIME/RDKit, kNN classifier, Distance in BitVector Cosine Space, FCFP12 (10,240 bit) fingerprints

b) Hybrid 2D QSAR/Fingerprint Model - Kernel Chemical Classification/Regression (kcc)

2. 3D 形状相似性虚拟筛选；

3. 基于结构的（配体，片段，共价片段）对接/虚拟筛选；

4. REOS 、MedChem 和 PAINS 过滤器：去除反应性，有毒，混杂和其他不良结构基团；

5. 多样性挑选 (Tanimoto) 。

 

化合物库特性

 

数量丰富：含 2.3 万种小分子化合物，是再生医学相关研究的有力工具；

筛选严格：基于文献报道方法，进行多步骤虚拟筛选；

类药性佳：多重药化性质过滤，剔除不良化合物；

多样性好：通过多样性筛选，提高结构多样性，增加筛选命中率率；

质检严格：纯度较高（不低于 90％），随货 HNMR/LCMS 谱图

 

如果您对再生医学靶向库感兴趣，欢迎您与当地销售代表联系或直接致电 400-821-2233 免费获取电子数据，也可以直接发送相关需求至邮箱 info@tsbiochem.com 咨询哦~

 

参考文献：

1. Small molecules and small molecule drugs in regenerative medicine. Lu B. et al. Drug Discovery Today 2013; 19(6),801-808.

2. Small Molecules Targeting in Vivo Tissue Regeneration. Längle D. et al. ACS Chem. Biol. 2014; 9, 57−71.

3. Drug-induced modulation of gp130 signalling prevents articular cartilage degeneration and promotes repair. Shkhyan R.et al. Ann Rheum Dis 2018; 0:1–10.

4. Proteins and small molecules for cellular regenerative medicine. Green E.M. et al. Physiol Rev. 2013; 93(1):311-25.

5. Prostaglandin E2 regulates vertebrate haematopoietic stem cell homeostasis. Trista E. North et al. Nature. 2007; 447, 1007–1011.