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公司新闻/正文
小分子药物研发新宠：PROTAC
4316 人阅读发布时间：2020-07-29 14:48
在体内， PROTAC 利用泛素-蛋白酶体途径实现对靶蛋白的降解，具体过程如下：PROTAC 两端的配体分别识别 E3 泛素连接酶和目标蛋白，形成靶蛋白 -PROTAC-E3 连接酶的三联复合物，将靶蛋白和 E3 连接酶拉近，随后将泛素转移到靶蛋白上，蛋白质酶体接受被泛素标记的蛋白质将其切成 7~9 个氨基酸组成的短肽。靶蛋白降解后， PROTAC 分子又可以释放出来参与下一个蛋白的降解过程，因此这种降解作用具有催化效果，较少的药物剂量就可以实现高效的降解。
不同于传统小分子抑制剂的作用机制，通过结合靶蛋白活性位点抑制靶蛋白功能， PROTAC 分子是直接将靶蛋白降解，从而达到疾病治疗的效果。与其相比， PROTAC 具有诸多优势：
传统的小分子抑制剂需要作用于靶蛋白的活性位点以抑制其功能，这种靶蛋白在与疾病相关的蛋白中占比不足 20% ，而 PROTAC 技术只需将靶蛋白与 E3 泛素连接酶拉近，使底物蛋白降解，可应用于一些转录因子等不可成药靶点。
小分子抑制剂作用于靶蛋白后抑制活性，并不能使其降解掉；而 PROTAC 分子可直接催化降解靶蛋白。
小分子抑制剂作用靶蛋白后，可能会造成靶蛋白过表达或突变，进而引起耐药性，使小分子抑制剂失去对靶蛋白的抑制功能；而 PROTAC 分子通过蛋白酶体途径将靶蛋白降解掉，在一定程度上能够避免由于点突变产生的耐药性。
Nathanael S. Gray 课题组曾将一个可以作用于 CDK 家族多个蛋白的小分子抑制剂设计成 PROTAC 分子，其可以选择性降解 CDK9 ，而对其他靶点没有降解效果。该研究说明由于靶蛋白与 E3 泛素连接酶之间的协同作用， PROTAC 分子可以在小分子抑制剂的基础上提高其选择性。
PROTAC 分子可以直接催化靶蛋白降解，且靶蛋白降解后，其可以释放出来参与下一个蛋白的降解过程，实现低剂量的条件下就有显著而持久的药效作用。
Arvinas 公司今年即将把分别用于治疗前列腺癌和乳腺癌的两款 PROTAC 药物推进临床，其中用于治疗前列腺癌的 ARV-100 已于 ASCO 会议上公布临床一期试验数据，效果积极，在人体内安全有效。
基于泛素 - 蛋白酶体系统的新药开发，代表着一个方兴未艾的热门研究领域，吸引了多家跨国药企、学术机构和投资机构的青睐。不仅仅是上述公司，还有 Genentech 、Pfizer 、Atlas 、Novartis 、UC Berkeley 等都已纷纷进军该领域，还催生了一大批与此相关的生物技术新锐公司。随着大量的科学研究和这些制药公司的投入支持，相信 PROTAC 药物研发将得到迅速优化发展，小分子药物研发蛋白降解时代或许已然悄悄来临。
| PROTAC 相关产品 | ||
| 产品名称 | CAS | 靶点 |
| ARV-825 | 1818885-28-7 | BRD4 |
| dBET1 |
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| ARV-771 | 1949837-12-0 | BET |
| dBET6 | 1950634-92-0 | BET |
| MZ1 | 1797406-69-9 | BRD4 |
| Gefitinib-based PROTAC 3 | 2230821-27-7 | EGFR |
| PROTAC CDK9 Degrader-1 | 2118356-96-8 | CDK9 |
| BRD4 degrader AT1 | 2098836-45-2 | Brd4 |
| dBET57 | 1883863-52-2 | BRD4 |
| A1874 | 2064292-12-0 | BRD4 |
| BSJ-03-123 | T5395 | CDK6 |
*如果您需要订购上述产品，请联系我们的销售或客服报价，客服热线：400-821-2233。
总结展望
人类细胞中 80% 以上的蛋白缺乏酶活性或者表面缺乏成药位点，大多数小分子药物或单抗无法发挥作用，而 PROTAC 分子可将其捕获降解清除。PROTACs 研究不仅可以针对经典的药物靶点（雌雄激素受体、蛋白激酶等），还包括转录因子、蛋白质骨架等。未来，它有希望在多种疾病的治疗中发挥作用，尤其是癌症方向。
全球 PROTAC 药物人体试验数据的发布，是将 PROTAC 技术转化为新的治疗模式帮助患者的一个里程碑事件。随着越来越多的 PROTAC 分子进入临床或者临床前研究阶段，相信未来几年该技术将得到迅猛发展。