GPCR 蛋白的同工型相结合可实现多种信号传导

GPCR 作为药理学靶点长期以来一直是科学家的研究对象，FDA 批准了至少 475 种针对 GPCR 的药物。但是，许多 GPCR 存在多种异构体或变体，这使得尝试寻找结合药物变得复杂。Marti-Solano 等人在 Nature 中撰文 「Isoforms of GPCR proteins combine for diverse signalling」，描述了人类中 GPCR 亚型的结构和表达目录。该资源已添加到 GPCRdb 的 GPCR 数据库（https://gpcrdb.org/protein/isoforms）中，并且可供科学界公开使用。


 

在尝试设计控制 GPCR 信号的药物时，一个常见的障碍是同一 GPCR 可以激活多个细胞内信号通路，因此，药理上改变受体的活性可能导致无法预料的副作用。只针对 GPCR 下游一条通路的被称为偏向性激动剂，展现出了极大的潜力，但是它仅在某些情况下有效——也许是因为编码 GPCR 的基因在转录过程中可以以不同的方式进行处理，产生最终信使 RNA 的多个版本，称为剪接变体。通过这种剪接机制，可以将特定域排除在 GPCR 之外，也可以添加非典型域，从而产生一系列同工型。每个可能会优先选择性激活其下游信号传导途径。我们对 GPCR 生物学的这一关键方面的了解仅限于研究非自然环境中的少部分亚型。

Marti-Solano 及其同事着手确定各种同工型的存在如何影响整个人体组织中约 350 个 GPCR 的信号传导。首先，他们利用来自 GPCRdb 的有关 GPCR 结构和 DNA 序列的信息来帮助他们在 GTex 数据库（人类组织中基因表达的目录）中识别候选 GPCR。这样就产生了625种 GPCR 亚型，其中 38％ 的 GPCR 具有一种以上亚型。

研究小组根据其拓扑结构系统地管理了这些 GPCR 异构体。他们基于每个基因中存在的特定细胞外、细胞内和跨膜结构域，为 GPCR 亚型开发了一套「结构指纹」，最常见的结构指纹保留了 GPCR 拓扑结构，最频繁的变化仅在蛋白质的细胞外氨基末端（N-端）或细胞内羧基末端（C-端）。N-端改变通常引起配体分子结合或功效的改变。相比之下，C-端的变化导致受体与其他受体单体偶联的能力发生变化，或者导致受体在囊泡内部通过细胞内化或转运时发生变化。所有这些都是下游信号传递的关键。


 

作者还发现了一些删节的同工型，其中消除了跨膜结构域。他们认为这减少了受体信号的传导。删节的同工型可能仅在细胞内表达，在那里它们结合到更完整的变形，以这种方式内化的同工型无法发出信号。

接下来，为模拟不同亚型的潜在组织特异性作用，Marti-Solano 等人跨 30 个组织整理了每种受体的每种同工型的「组织——表达」信号图。这揭示了跨组织的不同组合。作者证实，在培养的细胞中既定受体同工型的各种共表达组合会导致下游信号传导的不同模式。


 

接下来，作者检查了他们观察到的组织表达特征，确实反映了受体多种同工型的共表达，而不是组织内不同细胞类型中不同同工型的表达。他们分析了各种细胞系中同工型的表达以及单细胞 RNA 测序的数据。这些测定证实单细胞表达多种受体同工型。

研究表明，111 种 FDA 批准的 GPCR 靶标药物中有 42％ 具有一种以上的同工型，而且在许多情况下，既定受体的每种同工型都有不同的组织分布。作者还发现某些疾病中的特定单核苷酸 DNA 突变与疾病有关。这一发现表明同工型选择性药物可能对治疗人类疾病有帮助。目前的发现表明药物可能需要同时具有亚型和亚型选择性。时间将证明，与目前的药物相比，精心设计的同种型选择性药物设计是否会导致特异性提高和脱靶效应降低。

需要注意的两点是，这项研究固有的局限性，只能在基因表达水平上评估同工型表达；而且体外环境可能无法完全揭示每种同工型在体内的作用。

接下来的研究方向将是系统地确定剪接如何影响与 GPCR 结合的蛋白质配体的表达和活性。我们同时可以考虑是否应该更新药物开发方法，实验应超越细胞系，分析直接从组织或体内获取的细胞中的系统偏差。

 

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GPCR 靶点分子库

Cat.No L1500 集合数. 1263

 

1263 种与 G 蛋白及其耦联受体相关的生物活性小分子化合物，所有小分子都具有良好的生物和药理活性，部分是 FDA 批准的上市药物；含有与受体相关的小分子，包括 5-HT 受体、多巴胺受体、mGluR 和 ETA-受体等。

 

GPCR库Plus

Cat.No L1580 集合数. 403

 

精心挑选 403 种 GPCR 靶向、结构新颖的化合物，靶向 29 种不同的 GPCR 亚型。 和 GPCR 靶点分子库不重叠，也可作为补充库。

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