靶向药物抗体抑制剂,定义“肿瘤疗法”新概念
936 人阅读发布时间:2021-03-30 17:08
靶向抗肿瘤药物是指利用肿瘤组织或细胞所具有特异性结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目地的一类药物。在靶向药物的不同分支中,单克隆抗体药物已经逐渐成为最耀眼的明珠,在肿瘤和自身免疫疾病的治疗手段中扮演着不可替代的角色。近年来,单克隆抗体药物迅速发展,并逐渐成为生物医药领域发展的主要方向。
抗体是由 B 淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌的,每个 B 淋巴细胞株只能产生一种它专有的、针对一种特异性抗原决定簇的抗体。这种从一株单一细胞系产生的抗体就叫单克隆抗体 (McAb),简称单抗。单克隆抗体具有理化性质高度专一、生物活性单一、与抗原结合特异性强等特点。近年来越来越多的抗体药已经被应用于临床。
1986年第一个鼠源单抗药物 Muromonab 被 FDA 批准上市。但是因为免疫源性强,产生人抗小鼠抗体,导致药物快速清除,同时因为抗药物的 IgE 抗体也引起致命的过敏反应。因而科学家对抗体进行改造,出现了人源化抗体。经过三十多年的快速发展,人源单克隆抗体药物已经在生物技术制药中占有重要地位,并逐渐成为生物医药领域发展的主要方向。
肿瘤细胞示意图
靶向抗体药定义了“肿瘤疗法”的新概念,涉及了肿瘤相关的多种信号通路和靶点,例如在实体瘤的治疗中,最常见的靶蛋白是表皮生长因子受体 (EGFR)、血管内皮生长因子 (VEGF) 和表皮生长因子受体-2 (HER-2/neu, 即EGFR-2)。
通过靶向 T 细胞中的调节途径来增强抗肿瘤免疫的免疫检查点疗法,是治疗几种形式的癌症的研究焦点。由于免疫应答的动态性质和免疫信号通路的多方面调节,免疫可以超过其目标并在检查点停止释放后攻击健康组织或器官。免疫检查点治疗的前进方向在于更好地理解免疫系统与肿瘤细胞之间的相互作用。
那么什么是免疫检查点呢?当参与抗肿瘤免疫反应的免疫细胞活化后,能调节免疫激活程度,抑制或下调免疫反应的一系列分子位点,称为免疫检查点。

肿瘤细胞与免疫检查点
肿瘤细胞会表达一些物质,来激活免疫检查点,后者一旦被激活,就如同踩下“刹车”,使抗原不能被提呈至T细胞,阻断了肿瘤免疫环中的提呈抗原过程,从而抑制T细胞的免疫功能,自己就能逃脱监视,存活下来。
免疫检查点分子的表达和功能异常是很多疾病发生的重要原因之一,比如免疫检查点分子过度表达或功能过强,免疫功能受到抑制,机体的免疫力就低下,人就容易患肿瘤等疾病;相反,如果免疫检查点分子被抑制,机体的免疫功能也会异常。
在肿瘤的发生发展过程中,通过抑制高表达的免疫检查点分子来增强机体的免疫功能,恢复T细胞的识别能力,从而清除或减缓肿瘤的发展进程,这种治疗方法称之为免疫疗法。常用的免疫检查点有 CTLA-4 (细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原-4,cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4)、PD-1 (程序性细胞死亡蛋白-1,programmed death-1) 等。它们都是 T 淋巴细胞表面的一种蛋白。
PD-1/PD-L1 的抗体抑制剂也称为免疫检查点抑制剂。在肿瘤发生时,肿瘤细胞借助 PDL-1 与 T 细胞的 PD-1 结合, “欺骗” T 细胞,逃避 T 细胞的识别,继续在体内横行霸道。而 PD-L1/PD-1 抗体则可以帮助 T 细胞揭开肿瘤细胞伪善的面纱,恢复其对肿瘤细胞识别和杀伤。目前研究和应用最广泛的免疫检查点抑制剂分别是 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4 抑制剂。
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