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一文看遍激酶抑制剂 20 年发展之路（上）
948 人阅读发布时间：2022-01-20 17:33
截至目前，SMKIs 的临床试验信息显示大约有 110 个激酶正被开发为新的靶点，这些靶点加上已获批激酶抑制剂的 45 个靶点，仅占人类激酶组的 30%，因此激酶抑制剂的开发仍具有巨大的空间。
激酶抑制剂药物概述
激酶和磷酸酶介导的蛋白磷酸化和去磷酸化在众多细胞生理过程中，扮演了调控开关的角色，如细胞的增殖、凋亡，亚细胞水平的迁移、炎症及代谢等。人类激酶组一共包括 560 种蛋白激酶，其中约有 500 种真核蛋白激酶 (eukaryotic Protein Kinases, ePKs)，这些 ePKs 可分成 8 个主要的类别，如酪氨酸蛋白激酶，非典型蛋白激酶等。
自 1980 年以来，特别是基于对癌症相关分子的研究中，蛋白激酶已经被认为是潜在的药物靶点。然而，由于细胞中高浓度的 ATP、对于激酶活性调节机制认识的不足、以及保守的 ATP 结合口袋等原因，与 ATP 位点结合的激酶抑制剂开发在最初被认为是一项无法完成的挑战，直到天然化合物 Staurosporine 的发现才打破了这种局面。
随着研究的不断深入，到 19 世纪 80 年代末，通过合成、鉴定和优化，筛选具有较高类药性、选择性和效力的 ATP 结合位点 SMKIs 的技术不断趋向于成熟。
Fig 1. 批准激酶抑制剂的时间表
1990 年代，一共有 2 个激酶抑制剂获批上市；
1992年，Imatinib (CGP 57148, STI571) 首次在 Ciba-Geigy 实验室中被发现；
1995 年，Fasudil 作为脑血管痉挛治疗药物在日本获批上市，其作用靶点为 Rho 相关卷曲螺旋的蛋白质激酶 1 和 2 (ROCK1 和 ROCK2)；
1999 年，Sirolimus 被 FDA 批准用于器官移植排斥治疗，成为第一个进入美国市场的激酶抑制剂，同时也是第一个变构激酶抑制剂。
2001年，FDA 批准了 Imatinib 的上市，它是first通过针对特定蛋白激酶开发的药物、也是人类第一个用于抗癌的分子靶向药，此举也被认为是激酶抑制剂开发的里程碑。
Imatinib 对包括 BCR-ABL、血小板衍生生长因子受体 (Platelet-Derived Growth Factor Receptor, PDGFR) 等多种酪氨酸激酶具有有效的抑制作用，最初被用于治疗 BCR-ABL 驱动的慢性粒细胞白血病 (Chronic Myelogenous Leukaemia，CML)，之后逐渐被批准用于其它适应症的治疗，如 KIT 驱动的胃肠道肿瘤 (Gastrointestinal Stromal Tumor, GISTs)。
得益于 Imatinib 的成功，分子靶向治疗成为了肿瘤治疗的热门领域，激酶抑制剂也一度成为肿瘤治疗的主导药物。
激酶抑制剂药物的作用靶点及其蛋白家族
在 FDA 批准的所有 SMKIs 中，作用靶点分布于 21 个激酶家族，约占人类激酶组所有激酶家族的 20%。其中又以 TK, TKL, STE, CMGC 和 AGC 五类激酶家族的研究最为深入，此外在非典型蛋白激酶及脂质激酶中也各有一个家族的分布。但即便研究最多的 TK 家族也有 70% 的靶点尚未开发，因此，激酶靶点的开发仍然具有很大的空间。
Fig 2. FDA批准的激酶抑制剂映射到人类激酶组
靶向癌症的激酶抑制剂药物
大量的临床证据表明，易位或者突变导致的激酶异常激活会驱动癌症的发生。对于这些驱动因素的识别和鉴定促进了分子靶向癌症治疗的发展，一个开创性的例子是对于 BCR-ABL 易位的识别促进了 Imatinib 的诞生，BCR-ABL 易位会导致酪氨酸激酶活性升高，最终驱动 CML 的发生。目前 FDA 批准的大部分 SMKIs (61 个, 89%) 和所有单抗 (10 个) 适应症都包括癌症。
Fig 3. 被批准用于激酶抑制剂的化学支架
肺癌在所有癌症中具有最高的死亡率，其中 80~85% 的肺癌属于非小细胞肺癌 (Non- Small-Cell Lung Cancer, NSCLC) 。目前有超过 20% 的药物 (19个SMKIs 和 2 个 mAbs) 被批准用于治疗 NSCLC。表皮生长因子受体 (Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR) 在肿瘤的生长和发展中扮演了重要的角色。用于治疗 NSCLC 的第一代 SMKIs，包括 Gefitinib 和 Erlotinib，便通过靶向 EGFR 发挥作用。
然而，由于基因突变常常会有耐药性的出现。目前已开发出了针对突变的第二代共价 SMKIs，包括 Afatinib 和 Dacomitinib，已被 FDA 批准上市，以及第三代抑制剂 Osimertinib，也已上市。
Fig 4. 具有新激酶家族靶点的药物进入临床试验的年度时间表
ALK 重排产生的异常 ALK 蛋白能够促进癌细胞增殖和迁移，有 5%NSCLC 病例中出现过 ALK 重排。ROS1 与 ALK 紧密相关，也是 ALK 抑制剂的作用靶点，在大约 1~2%NSCLC 病例中发生过 ROS1 重排。
Crizotinib 是第一个 ALK 抑制剂药物，已于 2011 年批准上市。为了改善 Crizotinib 的活性和耐药性的问题，科学家们开发了二代和三代抑制剂，包括 4 个靶向于 ALK & ROS1 的 SMKIs，分别是 Ceritinib, Alectinib, Brigatinib 和 Lorlatinib，都已被 FDA 批准上市。
最近，另有 4 个 SMKIs 批准用于治疗 NSCLC：Selpercatinib 和 Pralsetinib 治疗 RET 融合阳性 NSCLC；Capmatinib 和 Tepotinib 治疗 MET 突变阳性 NSCLC。
热线电话：400-820-0310