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公司新闻/正文
一文看遍激酶抑制剂 20 年发展之路（下）
807 人阅读发布时间：2022-01-20 17:37
靶向抗肿瘤血管生成是一种重要的抗癌策略，许多激酶抑制剂靶向由 VEGFR（血管内皮细胞生长因子受体）、PDGFR（血小板衍生生长因子受体）、KIT、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 和 MET（蛋氨酸） 驱动的血管生成途径。
其中有 5 个 FDA 批准的 SMKIs 和 2 个 rapalogue 抑制剂（Temsirolimus, Everolimus）分别通过抑制 VEGFR 和 VEGFR 信号通路下游的 mTOR 实现对肾细胞癌的治疗。FDA 批准的 mAb Ramucirumab 和中国批准的 SMKI Fruquintinib 通过抑制 VEGFR 治疗转移性结直肠癌 (colorectal cancer，CRC)。VEGFR 抑制剂 Vandetanib, Cabozantinib 和 Lenvantinib，以及 RET 抑制剂 Pralsetinib 和 Selpercatinib 被批准用于甲状腺髓样癌的治疗。
Imatinib 可抑制 PDGFR 和 KIT 的活性，它在 2002 年被 FDA 批准用于 GISTs 的治疗。
2019 年，FDA 批准 Erdafitinib 用于治疗 FGFR 改变的晚期尿路上皮癌。
2020 年，治疗 GISTs 的第二代药物 Avapritinib 和 Ripretinib 被批准上市，用于改善 Imatinib 出现的药物活性以及耐药性问题。
2020 年 Pemigatinib 作为 SMKIs 被 FDA 批准第一个用于治疗胆管癌。
RTK蛋白激酶抑制剂
针对其他的 RTK 蛋白也已开发出相对应的激酶抑制剂。目前已有 9 个获批的激酶靶向药物，其中最突出的是靶向 HER2 治疗乳腺癌药物；另外包括 1998 年批准的 HER2 靶向 mAb Trastuzumab，最近批准的 HER2 靶向 mAb Margetuximab 以及 SMKIs lapatinib, Neratinib, Tucatinib 和Pyrotinib。此外，还有两个抗体药物偶联物 Trastuzumab-emtansine, Trastuzumab-deruxtecan。
Fig 5. BRAF 激酶与 dabrafenib 复合的 1.5 型结合模式的详细信息
FDA 批准的 SMKIs 也靶向各种细胞内激酶。CDK4 和 CDK6 在细胞分裂中有重要的作用，通过靶向这两个蛋白，Palbociclib, Ribociclib 和 Abemaciclib 已经成为癌症尤其是乳腺癌的标准治疗药物。
CDK4/6 抑制剂 Trilaciclib 也于今年获批用于小细胞肺癌的骨髓保守治疗。此外还有 6 个 SMKIs 被批准用于转移性黑色素瘤的治疗，其中包括 3 个 BRAF 抑制剂：Vemurafenib、Dabrafenib 和 Encorafenib，3 个 MEK 抑制剂：Rametinib、Cobimetinib 和 Binimetinib。Dabrafenib 加 Trametinib 的联合治疗方案也在 2018 年被 FDA 批准使用。
Fig 6. 具有新激酶家族靶点的药物进入临床试验的年度时间表
关于 PI3K-AKT-mTOR 通路
PI3K-AKT-mTOR 通路参与了细胞存活、代谢和细胞生长调节。众多癌症的发生与该通路的失调有密切的联系。Idelalisib 是一种靶向于 PI3Kδ 的 SMKIs，2014 年被 FDA 批准用于治疗各种淋巴瘤 。
2017 年，靶向 PI3Kα/β 的双靶点抑制剂 Copanlisib 被批准用于治疗滤泡性淋巴瘤；
2018 年，靶向 PI3Kδ/γ 的双靶点抑制剂 Duvelisib 被批准用于几种淋巴瘤 ；
2019年，PI3Kα 选择性抑制剂 Alpelisib 被批准用于治疗乳腺癌。此外还有 3 种靶向于 mTOR 的抑制剂被批准用于癌症及其它适应症的治疗，包括 Sirolimus——最早的激酶抑制剂之一 。
靶向激酶治疗其他血液系统恶性肿瘤已取得实质性进展。已有 3 种 FDA 批准的 Bruton 激酶抑制剂正应用于套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗：Ibrutinib、Acalabrutinib 和 Zanubrutinib。
1986 年，NTRK1 被发现是 CRC 致癌融合基因的组成部分，随后 NTRK2 和 NTRK3 也被发现相似的现像，2018 年，开创性的泛 TRK 抑制剂 larotrectinib 被 FDA 批准用于 NTRK 基因融合实体瘤的治疗，是继 Pembrolizumab 后第二个肿瘤不可知疗法（基于肿瘤分子特征而不考虑原发肿瘤的位置开发的治疗方法，激酶抑制剂正处于肿瘤不可知疗法前沿）抑制剂。之后 Entrectinib 被批准用于 NTRK 基因融合实体瘤的治疗，也成为了不可知疗法抑制剂的一员。其他激酶抑制剂也相继被开发用于肿瘤不可知疗法，例如 RET 抑制剂 Pralsetinib 和 Selpercatinib。
靶向其它适应症的激酶抑制剂药物
许多激酶都参与了免疫反应的调节。JAKs 是许多细胞因子的第二信使，例如干扰素、白介素等，在辅助 T 细胞 (TH1, TH2 and TH17) 免疫反应中扮演了关键的角色。超过 13% 的 SMKIs（11个）已被批准用于免疫系统相关的适应症，主要是自身免疫性和炎症性疾病。
2011 年，JAK1 和 JAK2 抑制剂 Ruxolitinib 被 FDA 批准用于中等或高危骨髓纤维化的治疗，这是第一个应用于癌症以外的激酶抑制剂。2019 年，JAK2 抑制剂 Fedratinib 也被批准用于治疗此疾病。
在自身免疫性疾病中，类风湿性关节炎获批的 SMKIs 数目最多（一共 5 个，其中 3 个为 FDA 批准），这 5 个 SMKIs 均选择性靶向于 JAK 亚型。2012 年，第一个被批准用于类风湿性关节炎的 SMKIs——Tofacitinib 上市，在这之后，Baricitinib、 Upadacitinib、Peficitinib 和 Filgotinib 也相继被批准上市。
JAK 抑制剂也被研究用于其他的免疫疾病。例如 Delgoci- tinib 是 第一个被批准用于特应性皮炎的激酶抑制剂 于 2020 年在日本获批上市，
Fig 7. 映射到人类激酶组系统发育树上的小分子激酶抑制剂的激酶靶点
SYK 激酶参与先天性和适应性免疫反应，与过敏、自身免疫性疾病以及血液恶性肿瘤的发展相联系。例如 Ibrutinib 和 Ruxolitinib 分别被批准用于预防器官移植排斥及移植物抗宿主病。Fostamitinib 用于慢性免疫性血小板减少症，能够减少抗体介导的血小板破坏。
还有几种激酶抑制剂被批准用于癌症和免疫性疾病以外的适应症。ROCK1/ROCK2 的抑制剂 fasudil 用于治疗脑血管痉挛，另一个 ROCK1/ROCK2 抑制剂 netarsudil 用于治疗青光眼和高眼压症，mTOR 抑制剂 Everolimus 用于结节性硬化症患者中部分性癫痫发作者的治疗，VEGFR 抑制剂 Nintedanib 用于治疗特发性肺纤维化，FLT3 抑制剂 Midostaurin 用于治疗晚期系统性肥大细胞增多症。
激酶抑制剂作用位点
几乎所有 FDA 批准的 SMKIs（63 个 SMKIs）都是直接针对于 ATP 结合位点，除此之外有 3 个 rapalogues，4 个 MEK 抑制剂，以及一个 SRC 和微管蛋白聚合双重抑制剂 Tirbanibulin 靶向于底物位点。
在人类激酶组中，由于 ATP 结合位点的保守性，ATP 类似物经常与多种其它不同的激酶发生交叉反应。如抑制剂 Dasatinib 和 Sunitinib，可能导致一些毒性反应。但是，这种交叉反应也可能成为潜在的优势。例如 Imatinib 对多种激酶的抑制性使其能够应用于多种适应症，还有 BCR-ABL 异位引起的 CML、KIT 引起的 GISTs、以及 PDGFRɑ 失调引起的嗜酸性粒细胞增多综合征等，都可通过抑制 2 个或者 3 个激酶封锁信号网络中的多个通路来治疗。比如 Dabrafenib 加 Trametinib 的组合用药就可靶向于 BRAF 和 MEK 通路。
Fig 8. 正在进行中的试验和已获批的制剂
热线电话：400-820-0310