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精准医学时代下心血管疾病的药物再利用
750 人阅读发布时间：2022-08-25 13:27
提到药物开发策略，药物再利用一直是重点研究方向。药物再利用（也称为药物重新定位）是指发现已批准、已废弃或正在研究的药物在原适应症范围之外的新应用的策略。虽然药物再利用很难扭转心血管药物数量的下降趋势（在 2018 年至 2020 年的 3 年里只有 4 个新的医疗实体被批准用于心血管疾病，而用于癌症的则有 49 个），但这种方法可能会降低新药的成本。 药物再利用的方法可细分为计算方法和实验方法。 计算方法包括：特征匹配、分子对接、基因关联、通路映射、回顾临床分析和新的数据资源方法； 实验方法包括：结合测定法鉴定相关靶标相互作用和表型筛选。
药物再利用的方法（图片来源Nature Reviews | Drug discovery）
而重新利用药物的前提是，药物具有超出其已知作用机制的多效性作用。药物与疾病的匹配不仅取决于已知的药物靶标相互作用，还取决于其对多个基因、mRNA 和蛋白质的不同影响。
系统性药物再利用
大规模基因组、蛋白质组学、转录组学和功能筛选技术的建立大大提高了系统识别现有药物新应用的能力。下面我们简单叙述一下几种常见的药物再利用策略。
○ 副作用曲线关联
另一种策略是使用一体化医学语言系统（UMLS）将有益的副作用与新的适应症相匹配。大型监管数据库，如 FDA 不良事件报告系统（FAERS）、EMA EudraVigilance 和世界卫生组织 VigiBase，将是该领域进一步探索的巨大资源。
UMLS（图片来源：NIH）
○全基因组关联
人类基因组的完整测序使得基因组序列与表型特征和疾病联系起来成为可能，也为药物的重新利用提供了机会。 全基因组关联研究（GWAS）通过评估连锁不平衡将整个基因组的单核苷酸多态性与性状联系起来。与孟德尔遗传研究不同，孟德尔遗传研究识别的是具有较大效应量的罕见变异，GWAS 是利用大群体人群将效应量相对较小的常见遗传变异与性状联系起来。但小的效应量并不一定意味着针对相应蛋白质的药物疗效低。例如，他汀类药物是非常有效的，而HMGCR(编码被他汀类药物抑制的蛋白)中单核苷酸多态性的效应量相当小。理论上通过 GWAS 识别的基因，可以匹配药物的新靶点。
GWAS流程图（图片来源：https://www.jianshu.com/p/acdc4a22e30a） ○化学结构关联
还有一种方法是通过化学结构关联性来确定重新利用的候选药物。这种方法可以采取对大量药物结构进行计算分析的形式，以找到最相似的候选药物，或简单地在体外筛选相对数量较少的具有相似结构的药物。早在二十世纪七十年代，有关三维结构的数据库就已建立，其中最大的是剑桥结构数据库（CSD）。
显示 CSD 内部内容的图像（图片来源：CCDC） 结构匹配主要通过两种方式来实现药物的再利用。第一种方法是查询化合物是否与目标结构结合，然后筛选效果，就像识别新的抗结核药物一样。该方法的一个高通量版本被命名为相似性集成方法（SEA）。研究人员预测了 184 种新药-靶点对，其中一些药物的 Ki 值甚至高于原本批准用于该靶点的所有药物，并且体外测试的预测化合物的成功率大于 70%。这种方法的一种变体，加权集合相似度（WES）方法，是一种处理复杂数据集预测的算法，并被用于识别 β-受体阻滞剂艾司洛尔作为过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 的激动剂，这一发现有可能指导双功能药物的开发，以降低心血管风险，而不单纯是通过血压和心率控制来实现。 ○通过转录组分析进行关联 转录组数据集分析已成为连接药物和疾病特征的重要方法。NIH LINCS 转录文库等数据库捕捉了现有药物和特定基因扰动对整个基因组和各种细胞类型的基因表达的影响。通过将这些转录组图谱与疾病(或特定致病基因变异)的转录组图谱进行匹配，可以确定逆转这些疾病特征的新治疗方法。
通过转录组分析进行药物重新定位 当在体内验证后，FDA 批准的化合物可以相当快地进入临床试验。最早的例子之一是抗癫痫药物托吡酯作为炎症性肠病的潜在治疗剂。尽管随后有报告对托吡酯治疗炎症性肠病的临床效用提出了质疑，但最初的研究是有价值的，因为它体现了电子临床试验的概念。
药物再利用实验方法
○表型筛选
历史上，大多数药物是根据其对表型的影响而发现的；然而，在 20 世纪 70 年代，由大型化学文库的系统筛选驱动的靶向药物发现成为识别新药候选药物的主要来源。尽管如此，表型发现仍被公认是发现和开发药物的一种可靠方法，并且可以说 在鉴定临床开发成功的化合物方面比基于靶标的药物发现更有效。但使用表型分析法重新调整药物用途也有一些缺点：如负责新适应症的靶点和作用机制可能与负责药物已知效应的靶点和作用机制不同。○iPSC
许多诱导多能干细胞（iPSC）模型已被开发用于药物筛选，因为它们再现了遗传、电生理、肌病和代谢障碍的临床特征以及临床相关的药物反应。例如，用已知药物治疗 iPSC 衍生的心肌细胞（iPSC CMs）会对心脏动作电位、细胞内钙瞬变和细胞收缩性产生预期的生理效应。 而对心血管疾病而言，诱导多能干细胞来源的心肌细胞非常适合模拟遗传性心血管疾病，因为这些疾病通常具有细胞自主病因、发病早(这有利于在单一培养中建模)，而且往往是单基因的。因此使用 iPSC 模型来研究药物重新定位可能有助于解决罕见心血管疾病新疗法的不足。○斑马鱼作为筛查工具
斑马鱼心血管疾病模型的开发及其通过重述预期药理学反应的验证为其作为筛查工具的普及奠定了基础。使用斑马鱼的优势在于，它们可以在整个生物体的背景下模拟疾病的复杂性，并可以用于中等通量筛选 。虽然使用斑马鱼筛查的药物再利用和新实体发现速度似乎比使用 iPSC 有所下降，但斑马鱼作为 “筛选” 脊椎动物占据着独特的生态位。总结
现代药物重定位利用了再现疾病的电子健康记录、基因组学和 IPSC 模型等资源技术。这些技术中的每一个都高度个性化地体现了患者的遗传学和疾病特点，而在发现阶段使用这些技术对重新利用药物会产生两个主要的影响。首先，可以整合患者群体对重新利用药物的预期益处的高度详细的个人资料，并将其用于帮助临床医生精确地开具药物处方。其次，通过这些以患者为中心的技术重新调整药物用途可能会对罕见的心血管疾病产生小部分影响。
总之，在计算和实验技术的融合推动下，我们已经进入了一个可以重新利用药物的新时代。从精准医疗的角度来看，这些工具使得将现有药物的作用机制与导致疾病的分子功能障碍相匹配成为可能，如果需要，还可以在疾病修饰作用的基础上优化药物。对于心血管疾病而言，新的计算和实验技术可以增加心血管药物发现的有效性和可治疗疾病的范围，不过这一切都需要时间来进行验证。
参考资料
1.Abdelsayed, M., Kort, E.J., Jovinge, S. et al. Repurposing drugs to treat cardiovascular disease in the era of precision medicine. Nat Rev Cardiol (2022). https://doi.org/10.1038/s41569-022-00717-6
2.Pushpakom S, Iorio F, Eyers PA, Escott KJ, Hopper S, Wells A, Doig A, Guilliams T, Latimer J, McNamee C, Norris A, Sanseau P, Cavalla D, Pirmohamed M. Drug repurposing: progress, challenges and recommendations. Nat Rev Drug Discov. 2019 Jan;18(1):41-58. doi: 10.1038/nrd.2018.168. Epub 2018 Oct 12. PMID: 30310233.