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公司新闻/正文
Nature 重磅 | 铁死亡新型抑制剂：生命守护神维生素K喜提新角色
5825 人阅读发布时间：2022-08-29 16:16
一、铁死亡概述
「铁死亡（ferroptosis）」这一概念最早于 2012 年被哥伦比亚大学 Brent Stockwell 教授首次命名，它是一种铁离子依赖的新型细胞调节性死亡。在细胞形态学上，铁死亡的生化特征区别于细胞凋亡、坏死与自噬——铁死亡细胞会表现出线粒体皱缩、线粒体嵴数量减少、细胞外膜破碎、细胞核中形态变化并不明显。 从发生机制上讲，铁死亡主要是在 Fe2+和脂氧合酶（ALOX, lipoxygenase）的作用下，细胞膜上的不饱和脂肪酸发生脂质过氧化造成细胞膜损伤，从而诱导的细胞死亡。此外，铁死亡还表现在抗氧化体系谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的表达量降低。在从原核生物、植物到哺乳动物的不同物种中，铁死亡都是一种进化保守的细胞死亡机制。
▲铁死亡概述图示
铁死亡要点：
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铁死亡广泛地参与器官损伤与退行性疾病，如阿尔兹海默病、亨廷顿舞蹈病和帕金森综合征，并且铁死亡激活剂已经在几种癌症治疗中表现出了巨大的潜力。当前，我们亟待开发针对铁死亡的体内适用的小分子调节剂。
二、维生素 K 简史
维生素 K，又叫凝血维生素。它的最佳来源为绿叶蔬菜和动物肝脏。维生素 K 作为凝血因子 γ－羧化酶的辅酶以及其他多种凝血因子合成的必要成分，在促进血液正常凝固中扮演重要角色。同时，维生素 K 也是抗凝血药物华法林中毒的解救药物。 维生素 K 有叶绿醌（VK1）、四烯甲萘醌（VK2）、甲萘醌（VK3）、维他命 K4（VK4）等多种不同形式。其中，VK1 和 VK2 为天然维生素 K，呈脂溶性。VK3 和 VK4 为人工合成维生素，呈水溶性。VK1 通常由绿叶植物产生，VK2 则由肠道细菌产生，也存在于一些动物肉制品中。
▲维生素 K 主要的 4 种类型
因此，维生素 K 对于刚出生的小孩来说无疑是生命守护神——小 baby 们无法通过食物摄入足够多的维生素 K，又缺乏能够产生维生素K的肠道细菌。因此，现在的新生儿特别是早产儿往往会在出生之后打一针维生素K，以此降低出血（尤其是颅内出血）的风险。
▲维生素 K 在人体健康中的众多角色
| 小故事：维生素K的发现之旅 维生素 K 的发现处于偶然，最初，丹麦生物化学家 Henrik Dam（亨利克·达姆）在进行胆固醇的试验时，发现有一种存在于谷类和绿色植物叶子中的成分可以缓解胆固醇摄入不足的小鸡体内的出血现象，通过进一步探索，一种新的维生素得以发现——维生素 K。K 代表丹麦文「Koagulation」（凝固）一词中的第一个字母。这无疑是人类科学史上的重大突破，维生素 K 发现者丹麦生物化学家亨利克·达姆（Henrik Dam）与维生素 K 首次合成者多伊西（Edward Adelbert Doisy）也因此共同获得了 1943 年诺贝尔生理学或医学奖。 |
在铁死亡的概念提出之前，已经有研究报道了维生素 K 的抗氧化作用，但其机制尚不明确。2022 年 8 月，来自德国的研究团队在 Nature 期刊发文，突破性地报道了维生素 K 对铁死亡的抑制作用。
三、VK 新突破
下面我们一起看下这篇文章的研究思路吧~ 以往的研究发现一种称为 Gpx4（谷胱甘肽过氧化物酶 4）的分子可以抗脂质过氧化抑制铁死亡。本研究首先通过经他莫昔芬诱导后的 Gpx4 缺失的小鼠胚胎成纤维细胞，即 Pfa1 细胞，对细胞中的大量天然维生素成分进行了系统的研究。 研究发现，有三种形式的维生素 K，叶绿醌（PK,VK1）、四烯甲萘醌（MK4,VK2）、甲萘醌（Menad,VK3）都能够缓解 Gpx4 缺失导致的铁死亡现象，并且该现象在人癌细胞系、非癌细胞系以及 Gpx4 基因缺失的小鼠模型中都得到了验证。
▲缺陷细胞经三种维生素 K 处理后活力均提升
那么维生素 K 是如何发挥作用的呢？进一步的研究表明，维生素 K 主要是通过铁死亡抑制蛋白 1（ferroptosis suppressor protein-1， FSP1），一种 NAD(P)H 依赖性泛醌氧化还原酶，被还原成（VKH2），以抑制脂质过氧化这一非经典的循环来抑制铁死亡过程。
▲维生素 K 在 FSP1 介导下抑制铁死亡
与此同时，研究还发现这一还原途径也是维生素 K 作为抗凝血药物华法林的解毒剂的分子机制。
▲维生素 K 作为抗凝血药物华法林的解毒剂的分子机制
参考文献：
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