对抗疾病新方法？阻止病毒窃取营养物质

在免疫系统与病毒的长期战争中，病毒已经进化出了各种机制来胁迫和劫持宿主的代谢系统和代谢资源，以此作为能量来源和病毒组分生物合成前体。那是否可以通过靶向关键代谢途径来阻止病毒的复制呢？

近期，一篇以发表于 Nature metabolism 的综述研究解析了靶向代谢途径抗病毒的可能性。

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该文章举证了大量研究，发现了在病毒病原体存在的情况下，细胞，甚至是非免疫细胞使用营养物质的方式可以在感染的最早阶段和病原体离开身体后很长时间内决定疾病结果和严重程度。

细胞内营养物质的运输与利用与 细胞表面的某些分子 有关。这些分子使得细胞可以利用葡萄糖和脂肪等营养物质促进能量产生，或者在必要时对入侵的病原体发起进攻。但病毒病原体也可以劫持这些表面分子进入细胞，然后利用营养物质进行复制。

所以，了解细胞如何在病毒病原体存在的情况下使用营养物质，是开发治疗病毒性感染疾病的关键。

    代谢调控疾病进展    

病毒可对宿主自身的代谢途径进行编辑，以提供更多的能量和生物合成资源，用来驱动病毒蛋白合成并产生感染性颗粒。以 HIV 和 SARS-COV-2 为例，细胞代谢会影响 HIV 与 SARS-COV-2 复制机制。

• 细胞代谢影响 HIV 复制机制

病毒感染会引起新陈代谢的重编程，从而导致独特的生物能表型，这对于驱动病毒复制至关重要。

例如，CD4⁺ T 细胞激活后会增殖分化为效应性 T 细胞和调节性 T 细胞，进而介导免疫反应的发生。在离体状态下，不同亚型的 T 细胞，其代谢方式对糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）的侧重不同。

HIV 对糖酵解 CD4⁺ T 细胞的偏好依赖于 OXPHOS 的升高，而伴随这些代谢过程增加的生物积累也为 HIV 提供了丰富和必需的大分子供其复制 ^[1]。

糖酵解过程中生成近端代谢产物的途径也是 T 细胞活化和功能的组成部分。在 HIV 感染的 CD4⁺ T 细胞中糖酵解和 OXPHOS 均升高，糖酵解水平的提升增强了磷酸戊糖途径(PPP)，使得脱氧核苷三磷酸（dATP）容易用于 HIV 逆转录。

另外，HIV 与线粒体免疫受体 NLRX1 和线粒体蛋白 FASTKD5 的相互作用对于驱动糖酵解、OXPHOS 和病毒复制的呼吸链复合物的组装也很重要 ^[2]，感兴趣的朋友可以点击相关文献查看。

▲宿主营养代谢响应病毒而改变
 

• 代谢因子影响 SARS-COV-2 复制机制

SARS-COV-2 需要依赖于细胞中的脂质完成复制周期，细胞膜中胆固醇/脂肪酸的比例可以影响病毒—宿主细胞膜融合的过程。胆固醇的代谢产物— 25-羟基胆固醇可通过抑制膜融合的发生影响病毒进入宿主细胞，另一代谢产物 27-羟基胆固醇则可抑制多种病毒的感染 ^[3]。这表明脂质代谢在新冠病毒感染过程中发挥了重要作用，靶向宿主细胞的脂质代谢通路可能是防治新冠肺炎的一种潜在途径。

除脂代谢外，糖代谢过程也可影响新冠病毒感染，靶向宿主糖代谢可能是治疗新冠肺炎的另一种可行途径。

在一项对 COVID-19 病例进行的回顾性多中心研究中发现，一种和糖尿病高度相关的多元吡喃葡萄糖——1,5-脱水山梨醇（1,5-AG）可作为有效的抗 SARS-CoV-2 代谢物。1,5-AG 与 SARS-CoV-2 刺突蛋白的 S2 亚基结合，可以破坏新冠病毒进入宿主细胞的过程。因此，使用 1,5-AG 改善糖尿病患者的高血糖可能会降低 COVID-19 的发病率或严重程度 ^[4]。

    宿主代谢与病毒相互影响    

病毒感染与宿主代谢密切相关，病毒可利用宿主细胞的新陈代谢完成复制周期，宿主代谢也可通过直接或间接作用影响病毒感染和疾病进程，了解病毒感染与宿主代谢的关系将为病毒感染性疾病的预防与治疗提供新的思路。

• 病毒代谢劫持和宿主代谢反应

抗病毒先天免疫机制的核心是 ISG、代谢因子以及 TCA 循环代谢物之间的相互依赖性。有效的抗病毒代谢反应可提高宿主对病毒感染的防御能力。当病毒劫持宿主代谢并逃避抗病毒代谢反应时，宿主防御就会受到损害。

▲在抗病毒代谢反应期间取得适当的平衡会影响疾病结果

• 代谢器官与病毒

代谢因素可以影响细胞的代谢灵活性，使它们能够适应不同的微环境。代谢器官，如肝脏、胰腺和脂肪组织等是全身代谢稳态的核心，不仅塑造病毒性疾病的自然过程，而且可以控制影响宿主感染和长期疾病的易感性的环境。病毒靶向代谢器官可能导致全身代谢稳态失调和代谢相关疾病。

▲代谢因素影响病毒靶向人体组织向性

    临床转化及未来研究方向    

目前已有众多研究揭示了新陈代谢与病毒之间复杂的相互作用，并被科学家们充分利用来更好地进行疾病诊断，预后和治疗。

例如，抗逆转录病毒治疗（ART）对 HIV 感染个体CD4⁺ T 细胞糖酵解的次优抑制有效地阻断了病毒的再激活和体外扩散，并诱导体外预感染细胞的选择性死亡 ^[5]；靶向 PI3K，mTOR，HIF-1-α，mtROS 和谷氨酰胺代谢的药物已被证明可以抑制原代CD4⁺ T 细胞中的 HIV 复制 ^[6] ；二甲双胍可通过靶向线粒体复合物I来抑制 OXPHOS，在体外减少原代 CD4⁺ T 细胞和体内用人 CD4⁺ T 细胞重组的小鼠中的 HIV 复制 ^[7]。

而对于未来的研究方向，我们应关注病毒感染过程中的时空代谢变化。关于跨动物模型代谢反应的比较研究也将提高人类的预测临床意义。让我们一起期待后续的进展吧~

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