春节过后，警惕这种疾病！

据估计，约 90% 的Ⅱ型糖尿病由过度肥胖导致。但肥胖是如何导致糖尿病的？我们又能否从肥胖着手杜绝糖尿病的发生呢？

 

近期，一项发表于 Cell Metabolism 的研究揭示了肥胖与糖尿病之间的分子机制。

 

 

肥胖是由人体内过量脂肪的积累所导致，而一旦脂肪过多身体就会向胰岛 β 细胞发出信号，以分泌更多的胰岛素。胰岛素水平升高正是糖尿病的标志之一。   当胰岛素水平升高并保持在一个较高水平时，身体就会对胰岛素产生抵抗力，进而分泌胰岛素的 β 细胞会衰竭。这一过程又与棕榈酰化（palmitoylation）过程相关。棕榈酰化是细胞将棕榈酸酯附着到蛋白质的过程，它至少影响着人体 4,000 种蛋白质。当棕榈酸无法从 β 细胞中去除时，β 细胞就会衰竭，导致糖尿病。     研究人员通过进一步的试验发现，糖尿病患者的 β 细胞会衰竭是因为患者体内缺乏一种从 β 细胞中去除棕榈酸的酶——酰基蛋白硫酯酶1（APT1）。因为缺少 APT1 酶，β 细胞无法调节胰岛素的分泌。

▲APT1酶影响胰岛素分泌

 

 预防糖尿病新靶点

 

在这项研究中，研究人员基于对糖尿病患者与非糖尿病患者人体组织样本的研究以及对小鼠的基因改造试验结果，提供了一个可能的靶点——APT1，以帮助预防或延缓部分人群患上糖尿病。   APT1 到底有多重要呢？研究人员通过高脂饮食喂养的胰岛素特异性 APT1 基因敲除小鼠和 APT1 全面缺陷的 db/db 小鼠模拟了某些形式的人类 2 型糖尿病的演变——APT1 在人类胰岛中受到调控，APT1 的缺乏导致胰岛素分泌过多，使得 β 细胞衰竭。

▲胰岛特异性APT1缺失促进高脂肪饮食诱导的β细胞衰竭

 

值得注意的是，APT1 的底物 Scamp1 被敲低后也引起胰岛素分泌过多。在 APT1 缺陷的细胞中表达不能被棕榈酰化的突变 Scamp1 可以挽救胰岛素分泌过多和营养过剩诱导的细胞凋亡。   总之，这些发现表明，肥胖/超重导致的 APT1 缺陷小鼠去棕榈酰化导致胰岛素过度分泌使得 β 细胞衰竭，进而发展为糖尿病。反之， 通过提升 APT1 酶的活性，或许可以逆转这个过程，降低高风险人群发展为糖尿病的可能性。    
科研助力

近日，FDA 已批准 Bexagliflozin（贝格列净）用于治疗成人Ⅱ型糖尿病的血糖控制。更多相关研究也在如火如荼的进行着。

 

原文链接：

Guifang Dong, Sangeeta Adak, George Spyropoulos, Qiang Zhang, Chu Feng, Li Yin, Sarah L. Speck, Zeenat Shyr, Shuntaro Morikawa, Rie Asada Kitamura, Rahul S. Kathayat, Bryan C. Dickinson, Xue Wen Ng, David W. Piston, Fumihiko Urano, Maria S. Remedi, Xiaochao Wei, Clay F. Semenkovich,Palmitoylation couples insulin hypersecretion with β cell failure in diabetes,Cell Metabolism,2023,,ISSN 1550-4131,https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.12.012.(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413122005496)