Nature发文：是福是祸？高剂量甜味剂抑制免疫系统，但却能治疗糖尿病？

人工甜味剂 因其“0卡”属性，在越来越多的食品中被用作糖的替代品，以降低糖和热量的摄入，深受年轻消费者的喜爱，消费量正在逐年大幅增加中^[1]。常见代表有 赤藓糖醇、阿斯巴甜 和 三氯蔗糖 等，读到这的小伙伴不妨拿起手边的“无糖”饮料，看看配料表中加的是哪一种？

虽然甜味剂一般被认为是惰性的，不参与人体的代谢，但也逐渐有人对食用某些甜味剂的长期安全性提出了担忧——

 

早在 2022 年，来自法国的 Charlotte Debras 团队就在国际知名医学期刊 British Medical Journal（IF=93）发文 Artificial sweeteners and risk of cardiovascular diseases: results from the prospective NutriNet-Santé cohort ，提出人造甜味剂的总摄入量与 心血管疾病和脑血管疾病的风险增加 有关。其中，阿斯巴甜 的摄入与脑血管疾病风险增加有关、安赛蜜（乙酰磺胺酸钾）和 三氯蔗糖 与冠心病风险增加有关^[2]。

2023 年 2 月 27 日，美国克利夫兰诊所的 Stanley L. Hazen 在 Nature Medicine ( IF=87 ) 发文 The artificial sweetener erythritol and cardiovascular event risk ，表明 赤藓糖醇 既与心血管不良事件 ( MACE ) 发病风险相关，又能促进血栓形成 ^[3]。

无独有偶，2023  年 3 月 15 日，英国弗朗西斯克里克研究所的 Fabio Zani 团队在 Nature ( IF=69.504 ) 发文 The dietary sweetener sucralose is a negative modulator of T cell-mediated responses ，发现小鼠摄入高剂量的 三氯蔗糖 会通过 限制 T 细胞增殖和 T 细胞分化，调节免疫系统。但这种抑制并非完全有害，甚至可以用于治疗一些自身免疫性疾病，如 I 型糖尿病，快跟随 T 仔一起来看看吧~

▲ 点击图片查看原文

三氯蔗糖是一种甜度为蔗糖 600 倍的人工甜味剂，尽管吸收有限，但在摄入 250 毫克三氯蔗糖后，人体血浆三氯蔗糖水平会在 90-120 分钟内达到 1 μM。因此欧洲食品安全局 ( EFSA ) 将人类三氯蔗糖的最大可接受每日摄入量 ( ADI ) 确定为 15 毫克/千克（体重），而美国食品和药物管理局的标准为 5 毫克/千克（体重）。

研究团队将这一剂量基于体表面积 ( BSA ) 和代谢率等效缩放，给小鼠服食了 0.72 mg/ml 或 0.17 mg/ml 的高剂量三氯蔗糖，可使小鼠血浆三氯蔗糖浓度也达到 1 μM，与人类中一致。

实验表明，三氯蔗糖对小鼠的 CD11b⁺ 骨髓细胞、B220⁺ B 细胞、 CD8⁺ T 细胞、CD4⁺ T 细胞、脾细胞、B220⁺B 细胞、IL-1β 、IL-6 与 IL-12p70 数量 以及生发中心 B 细胞和 IL-1β 的 产生 均没有影响。

但在无法产生成熟 T 细胞的 Rag2^−/− 免疫缺陷小鼠中观察到 CD8⁺ 和 CD4⁺ T 细胞的稳态增殖都有所下降。

▲ 给予 Rag2^−/−  受体小鼠高剂量三氯蔗糖实验模式图

为了评估三氯蔗糖是否对 T 细胞有直接影响，研究增加了两种甜味剂对照：乙酰氨基葡萄糖钾 ( AceK ) 和糖精钠 ( NaS ) ，进行 体外 T 细胞增殖实验。

结果表明，三氯蔗糖对 CD8 ⁺ 和 CD4 ⁺ T 细胞的活力并无影响，但显示出抑制 CD8 ⁺和 CD4 ⁺ T 细胞增殖的作用，且各自向 产生干扰素 - γ ( IFNγ ) 的 CD4⁺ T 辅助 1 (TH1) 细胞和 CD8⁺ 效应 T ( Teff ) 细胞的 极化 都显著降低。表明高剂量的三氯蔗糖 降低了 T 细胞的增殖和分化。

▲ 高剂量三氯蔗糖抑制 CD8 ⁺ 和 CD4 ⁺ T 细胞增殖
 

进一步的 葡萄糖 ¹³ C ₆ 标记 实验表明，三氯蔗糖影响了多条增殖相关的途径。

主要通过影响T细胞膜顺序，限制 PLCγ1 的聚集与激活，影响膜信号转导，特异性地阻碍T细胞受体 ( TCR ) 依赖性增殖，与 TCR 下游细胞内的 钙释放。

▲ 三氯蔗糖降低  TCR 下游细胞内钙流量

与此同时，摄入高剂量三氯蔗糖小鼠在患肿瘤情况下 IFNγ 分泌减少，并具有 更低的肿瘤排斥反应，为肿瘤的扩张提供了便利。在患李斯特菌 ( LmOVA ) 感染情况下，肝脏中细菌数量增加。

▲三氯蔗糖处理限制了体内 T 细胞特异性反应

但有趣的是，这些对免疫系统中 T 细胞的影响是 可逆的，并且可以通过限制 T 细胞介导的自身免疫，对一些由 T 细胞介导的免疫性疾病中起到治疗的作用。

如在自发 I 型糖尿病 模型 ——NOD/ShiLtJ 小鼠中，高剂量的三氯蔗糖延缓了 I 型糖尿病的发展，且使小鼠具有更低的高血糖发病率。

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      总结    

综上，本研究揭示了高剂量三氯蔗糖通过影响 T 细胞增殖和分化来调节免疫力的意想不到的作用。但这种 可逆且特异性极强 的作用也在治疗某些由T细胞介导的自身免疫性疾病方面具有很大的潜力。介于本研究所针对的大剂量远高于人类正常饮食所能摄入的剂量，各位减肥的小伙伴们实在想尝点“甜头”，偶尔来一瓶”0卡”代糖饮料也未尝不可~

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