MG-132货号T2154，别名 Z-LLL-al，Z-Leu-Leu-Leu-CHO。MG-132是一种 26S 蛋白酶体抑制剂 (IC50=100 nM)，具有细胞渗透性、可逆性。 MG-132可诱导凋亡。

 

图  MG-132分子结构式

1. 背景介绍

26S蛋白酶体是细胞内最重要的蛋白质降解系统之一，也称为泛素-蛋白酶体系统（UPS，Ubiquitin-Proteasome System）。这个系统主要由两个部分组成：泛素化系统和蛋白酶体。

泛素化系统：这一系统涉及将泛素分子共价结合到目标蛋白质上，标记这些蛋白质为需要降解的目标。这个过程涉及泛素激活酶、泛素连接酶和泛素连接酶，它们共同将泛素连接到特定的蛋白质上形成多泛素链。

蛋白酶体：这个系统主要由20S核心粒子和与其结合的19S调节粒子组成，形成26S的复合物。26S蛋白酶体是负责降解已被泛素标记的蛋白质的主要细胞内蛋白酶体。它通过识别、解构和降解已泛素化的蛋白质，从而起到维持细胞内蛋白质质量和调节蛋白水平的重要作用。

 

图  蛋白酶体结构示意图

26S蛋白酶体可以维持细胞内蛋白质的稳态，通过清除异常、老化或过多的蛋白质，参与调控细胞生命周期、应激应答和代谢调节等生理过程。MG-132作为26S蛋白酶体的抑制剂，能够干扰这一系统的正常功能，为研究细胞生物学和分子生物学提供重要工具和信息。此外，癌细胞凋亡与泛素-蛋白酶体通路的活性密切相关。MG132可以通过不同的中间途径诱导细胞凋亡，在抗肿瘤治疗中起着至关重要的作用^[1]。

 

图 MG132的抑制途径

 

3. 应用文献精选

3.1文章标题：Brusatol induces ferroptosis in oesophageal squamous cell carcinoma by repressing GSH synthesis and increasing the labile iron pool via inhibition of the NRF2 pathway

 

研究概览：本文研究发现一种在 Brucea sumatrana 中发现的生物活性化合物Brusatol（Bru），对多种恶性肿瘤具有抗肿瘤作用。在研究其作用机制的过程中发现Bru是通过抑制 GSH 合成并通过抑制 NRF2 通路增加不稳定的铁库来诱导食管鳞状细胞癌的铁死亡，即Brusatol通过铁死亡发挥抗肿瘤活性^[2]。

本文实验中使用Bru处理KYSE150 和 KYSE450 细胞加速了NRF2的泛素化和降解，抑制了NRF2的生物活性，从而导致铁死亡的启动。实验过程中使用10μM的MG-132处理细胞（2小时）可以减轻Bru诱导的NRF2的泛素化和降解（如下图）。

 

图  Bru 通过泛素-蛋白酶体途径促进 NRF2 降解

 

3.2文章标题：Deubiquitinase OTUD6A in macrophages promotes intestinal inflammation and colitis via deubiquitination of NLRP3

 

研究概览：本文研究发现巨噬细胞中的去泛素化酶 OTUD6A 通过 NLRP3 的去泛素化促进肠道炎症和结肠炎。在研究其作用机制过程中发现OTUD6A 直接与 NLRP3 炎症小体的 NACHT 结构域结合，并在 K430 和 K689 位点选择性地从 NLRP3 中切割 K48 连接的多泛素链以增强 NLRP3 的稳定性，导致 IL-1β 水平升高和炎症。总之，本文研究团队发现通过促进NLRP3炎症小体激活，确定了OTUD6A在结肠炎发病机制中的新功能，表明OTUD6A可能是治疗炎症性肠病（IBD）的潜在靶点^[3]。

本文研究OTUD6A调控NLRP3活性的分子机制时，发现OTUD6A直接去泛素化NLRP3，抑制其蛋白酶体降解，提高其稳定性和水平。在细胞实验中使用含有10μM的MG-132处理细胞（6小时），发现MG-132可以抑制NLRP3蛋白的表达。

 

图  OTUD6A去泛素化NLRP3

3.3文章标题：The SARS-CoV-2 papain-like protease suppresses type I interferon responses by deubiquitinating STING

 

研究概览：本文研究团队发现SARS-CoV-2 木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLpro）通过去泛素化 STING 来抑制 I 型干扰素反应，并研究了PLpro拮抗细胞抗病毒反应的机制^[4]。

本文研究在进行去泛素化实验时使用蛋白酶体抑制剂10 μM 的MG-132 处理细胞（4小时）。

 

图  SARS-CoV-2 plpro介导的IFN-I应答拮抗模型

 

 

参考文献

[1] Guo N, Peng Z. MG132, a proteasome inhibitor, induces apoptosis in tumor cells. Asia Pac J Clin Oncol. 2013;9(1):6-11. doi:10.1111/j.1743-7563.2012.01535.x

[2] Zhu X, Huang N, Ji Y, Sheng X, Huo J, Zhu Y, Huang M, He W, Ma J. Brusatol induces ferroptosis in oesophageal squamous cell carcinoma by repressing GSH synthesis and increasing the labile iron pool via inhibition of the NRF2 pathway. Biomed Pharmacother. 2023 Nov;167:115567. doi: 10.1016/j.biopha.2023.115567. Epub 2023 Sep 22. PMID: 37742602..

[3] Liu X, Fang Y, Lv X, et al. Deubiquitinase OTUD6A in macrophages promotes intestinal inflammation and colitis via deubiquitination of NLRP3. Cell Death Differ. 2023;30(6):1457-1471. doi:10.1038/s41418-023-01148-7

[4] Cao D, Duan L, Huang B, Xiong Y, Zhang G, Huang H. The SARS-CoV-2 papain-like protease suppresses type I interferon responses by deubiquitinating STING. Sci Signal. 2023 May 2;16(783):eadd0082. doi: 10.1126/scisignal.add0082. Epub 2023 May 2. PMID: 37130168.