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公司新闻/正文
新型小分子SR18292可抑制葡萄糖生成，治疗糖尿病！
593 人阅读发布时间：2025-02-26 10:49
一类新型小分子化合物，在肥胖和糖尿病小鼠模型中表现出显著的糖异生抑制作用和强效的抗糖尿病效果！
高血糖是2型糖尿病（T2D）的主要临床特征，通常由胰岛素抵抗和胰高血糖素作用增强引起。目前，临床上用于治疗 T2D 的药物包括二甲双胍、以及磺脲类药物、GLP-1 受体激动剂和 DPP-4 抑制剂等。由于大多数患者随着时间推移会对药物产生耐药性，以及药物副作用的影响，因此，开发更多可用于单一或联合治疗以降低高血糖的新药物极为重要。
PGC-1α 是一种多功能的转录共调节因子，能深度参与能量代谢调节进程，也是机体内胰岛素调节血糖稳态的关键媒介分子。通过靶向PGC-1α，可以抑制肝脏葡萄糖生成（HGP），从而降低高血糖。
在一篇发表于 Cell 的研究论文中，作者就以PGC-1α乙酰化水平作为筛选指标，发现了化合物 SR-18292 可以选择性地诱导PGC-1α的乙酰化，并抑制胰高血糖素依赖的糖异生，从而产生抗糖尿病效果。其核心机制在于SR18292抑制PGC-1α/HNF4α的糖异生基因转录，并调控PGC-1α与乙酰转移酶GCN5的相互作用。
然而，由于糖异生底物也被用于从头合成脂肪和脂质积累，SR18292 如何在不干扰脂肪生成的情况下选择性地抑制糖异生代谢物向葡萄糖的转化，目前尚不清楚。
在另一篇发表于Cell Chemical Biology的论文中，研究人员进一步确定了SR-18292作用的另一个目标蛋白——PCK1，其乙酰化能够重新编程葡萄糖代谢，实现抗糖尿病的效果。
研究先是测试了 SR18292 对肝脏葡萄糖生成途径的影响以及其抗糖尿病作用。发现，对原代肝细胞使用 SR18292处理后，糖异生中间产物如磷酸烯醇丙酮酸（PEP）和草酰乙酸（OAA）的水平降低，而早期糖异生前体如琥珀酸、α-酮戊二酸（α-KG）、谷氨酰胺和乳酸的水平则升高。表明 SR18292抑制了肝脏的葡萄糖生成，对T2D具有潜在疗效。
由于糖异生底物同样参与从头脂肪合成并影响脂质积累，那么 SR18292 是否会对肝脏脂肪酸氧化（FAO）和从头脂肪生成产生影响呢？
在禁食状态下，脂肪酸氧化（FAO）与葡萄糖生成同时发生，是维持糖异生所必需的，并受 PGC-1α 的激活调控。研究发现，SR18292 处理可增加 PGC-1α 的乙酰化，并通过 PGC-1α 依赖机制抑制葡萄糖生成。然而，在无胰高血糖素的条件下，SR18292 仅轻微提高了¹⁴C 标记棕榈酸氧化生成的¹⁴CO₂，而在胰高血糖素存在时，并未进一步增强脂肪酸氧化。这表明 SR18292 对脂肪酸氧化的影响较为有限。此外，SR18292 处理未显著改变由糖异生生成的脂质水平。
也就是说，SR18292 可通过选择性地抑制葡萄糖生成，调控糖尿病代谢过程，但对 FAO 和新生脂肪生成的影响不大。
随后，研究进一步探讨了 SR18292 抑制肝脏葡萄糖生成以发挥抗糖尿病作用的具体分子机制。发现：
1）SR18292通过调控丙酮酸羧化酶（PC）和丙酮酸脱氢酶（PDH）介导的乳酸氧化，在肝脏中抑制葡萄糖生成，并通过增加乳酸的氧化通量为TCA循环提供底物，从而在糖尿病模型中展现其抗糖尿病作用。
2）SR18292的部分抗糖尿病作用也可以通过增加磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1(PCK1)的乙酰化，促进从磷酸烯醇丙酮（PEP）合成草酰乙酸（OAA）实现。这一变化有助于降低糖异生，同时促进底物通过氧化途径用于能量生产。
小贴士
PCK1是调节糖异生过程中的限速酶,参与维持血糖水平。它广泛参与糖代谢、脂代谢、衰老、糖尿病以及肿瘤细胞增殖和凋亡等代谢和生物学进程。由该基因编码的胞质酶与 GTP 一起催化草酰乙酸形成磷酸烯醇丙酮酸，同时释放二氧化碳和 GDP。该基因的表达可以通过胰岛素、糖皮质激素、胰高血糖素、cAMP 和饮食进行调节。
SR18292 是一种新发现的小分子化合物，能够有效抑制葡萄糖生成，而不会促进肝脏脂质积累或血浆乳酸浓度增加。相反，SR18292将乳酸等糖异生底物引导至非生物合成途径。通过三羧酸循环（TCA）的乳酸氧化可防止这些底物的大量积累及其向脂肪生成或其他合成代谢途径的流动。SR18292及其类似的小分子化合物代表了一种潜在的新型安全疗法，可与当前的临床药物联合使用，治疗T2D。
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参考资料：
1.Sharabi K,etal.Selective Chemical Inhibition of PGC-1α Gluconeogenic Activity Ameliorates Type 2 Diabetes.Cell. 2017 Mar 23;169(1):148-160.
2.Mutlu, Beste et al. “Small molecules targeting selective PCK1 and PGC-1α lysine acetylation cause anti-diabetic action through increased lactate oxidation.” Cell chemical biology, S2451-9456(25)00005-4. 14 Jan. 2025, doi:10.1016/j.chembiol.2025.01.005