Nat. Cancer：发现 EGFR/PI3K 双重靶向抑制剂

耐药性是限制药物疗效的一大难题。为了解决肿瘤药物的耐药问题，科学家们开发了多种方法，其中之一就是设计能够抑制多种耐药驱动因素的小分子。

表皮生长因子受体（EGFR）和磷脂酰肌醇3-羟基激酶（PI3K）常常在多种癌症类型中被异常激活，这种激活能够促进细胞增殖、存活、侵袭和迁移。此外，EGFR和PI3K通路的相互作用和共同激活往往导致肿瘤对单一靶向治疗的耐药性。因此，共同靶向EGFR和PI3K可能会提高治疗的效果，克服耐药性，提供更有效的癌症治疗策略。 

基于此，来自美国密歇根州安阿伯市密歇根大学的研究团队开发了一种 EGFR/PI3K 的双重抑制剂——MTX-531。MTX-531在肿瘤模型中疗效显著，且不会导致 PI3K 抑制剂常见的高血糖和高胰岛素血症发生。相关研究内容已发表于 Nature Cancer。

该团队基于已知的 EGFR 抑制剂 NVP-AEE788 和 PI3K 抑制剂 Omipalisib，分别与 EGFR 和 PI3Kγ 结合的结构特征分析，设计出了对 EGFR 和 PI3K 都具有强效和选择性的双重抑制剂——MTX-531。

▲a.MTX-531结构；b.NVP-AEE788结合EGFR(左)和omipalisib结合PI3Kγ(右)的结构特征

MTX-531 对 HER（人类EGFR）和 PI3K 家族成员具有极高的选择性，对 EGFR 和 PI3Kα 表现出低纳摩尔级的效力，其 IC50 分别为 14.7 nM 和 6.4 nM。对比分子 omipalisib 和 NVP-AEE788 对 PI3K 和 EGFR 的效力比 MTX-531 高约30到50倍。

▲MTX-531与多种PI3K/EGFR抑制剂的对比

MTX-531 在多个头颈鳞状细胞癌（HNSCC）模型中显示了显著的抗肿瘤活性。

小贴士

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是头颈部肿瘤较为常见的一种类型，具有较高的发病率和死亡率。约90%的HNSCC中存在EGFR过度表达，同时在超过80%的病例中也存在PI3K-mTOR信号通路的广泛激活。

在 CAL-33 肿瘤的药效学评估中，单次口服给药后，MTX-531 显示出时间依赖性的 EGFR 和 PI3K–mTOR 信号通路抑制。100 mg/kg 的剂量下，pEGFR 和 pAkt 水平在 24 小时内减少超过 50%。即使减少剂量至 25 mg/kg，也显示出强效的药效学活性，但其抑制效果在 24 小时后未能持续。与其药效动力学活性一致，MTX-531 在 CAL-33 和 CAL-27 异种移植模型中疗效显著，实现了33%至100%的肿瘤缓解率。

同时，MTX-531 对多种 PIK3CA 突变的 HNSCC PDX 模型也能引发明显的肿瘤消退，实现平均超过 66% 的缓解率和明显的生存期增加。

▲MTX-531 靶向 HNSCC CAL-33 和 CAL-27 模型中的细胞 EGFR 和 PI3K 信号通路

MTX-531 与 KRAS-G12C 抑制剂联合使用时也显示出良好的治疗前景。当 MTX-531 与 KRAS-G12C 抑制剂 sotorasib 联合使用时，能够有效抑制肿瘤生长，并在多种 KRAS-G12C 突变的结直肠癌（CRC）和胰腺肿瘤中诱导部分甚至是完全的肿瘤消退，改善了 KRAS-G12C 突变癌症的治疗效果，具有克服耐药性的潜力。

高血糖反应是 PI3K 抑制剂常见的靶向副作用，因为 PI3Kα 在胰岛素信号传导中发挥关键作用，高血糖和胰岛素的反馈机制会限制药物的疗效。

例如，尽管在细胞培养中，已获批的 PI3K 抑制剂 Alpelisib 对 PI3K 的抑制作用更强，但它会导致血糖和胰岛素水平显著升高。相比之下，MTX-531 治疗不会引发高血糖反应，也不会导致胰岛素水平升高。在小鼠模型中，MTX-531 反而疗效优于 Alpelisib。同时保持了对 EGFR、PI3K 和 mTOR 信号通路的强效抑制作用，表现出显著的肿瘤抑制效果和生存期延长。

▲MTX-531在治疗剂量水平下不会导致高血糖

MTX-531是一种设计用于同时抑制EGFR和PI3K–mTOR通路的创新型药物。该分子在临床前研究中展示了显著的抗肿瘤活性，尤其是在 KRAS G12C 和 PIK3CA 双突变的结直肠癌（CRC）模型以及头颈鳞状细胞癌（HNSCC）模型中，MTX-531 能够诱导肿瘤消退，并延长生存期。

MTX-531 的双重抑制作用可以克服与 KRAS-G12C 和 PIK3CA 突变相关的多种耐药机制。通过靶向 EGFR 和 PI3K–mTOR 通路，MTX-531 有望作为单药或联合用药，用于治疗多种癌症类型，降低由于药物联合使用而产生的毒性负担。总的来说，MTX-531 代表了一种新颖的治疗方法，通过单一分子同时抑制多种癌症关键通路，展示了在应对多种耐药机制方面的潜力。

科研助力

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