■ 【TargetMol 明星分子】- Nerandomilast: 精准调控PDE4B，革新炎症与肺纤维化治疗新策略

■ 1. 背景介绍

Nerandomilast (T72031)，CAS: 1423719-30-5 是一种高效口服活性的磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，IC50 为 7.2 nM，用于精确解析炎症与纤维化相关环境中的环磷酸腺苷（cAMP）信号。PDE4 家族将 cAMP 水解为 5′-AMP，从而终止由 Gs 偶联受体与腺苷酸环化酶触发的信号。PDE4B 在髓系等免疫细胞中富集，主导局部 cAMP 微域，进而调控蛋白激酶A（PKA）与 cAMP 直接激活的交换蛋白（EPAC）。通过选择性抑制 PDE4B，Nerandomilast 提高并延长微域内 cAMP 脉冲，促使 PKA 底物与 CREB 磷酸化，同时抑制 NF-κB、AP-1 等促炎转录程式，从而降低细胞因子与趋化因子输出、限制白细胞活化，并削弱与肺部纤维化相关的基质重塑信号 [1,2]。

在信号通路层面，Nerandomilast 调制与 GPCR–腺苷酸环化酶相拮抗的 PDE 轴，便于追踪第二信使动力学与效应读段之间的因果。免疫细胞中，增强的 PKA/EPAC 活性可抑制炎性复合体的组装并下调 TNF-α、IL-6 等介质，同时强化与炎症消退相关的 CREB 程式。于与肺纤维化相关的基质细胞中，持续的 cAMP 信号可拮抗趋纤维化线索（如 SMAD 依赖转录），在模型体系内降低成肌成纤维表型与细胞外基质生成 [2]。鉴于 PDE4D 常与呕吐通路相关，聚焦 PDE4B 的抑制策略在体内研究中常被用以实现稳健的抗炎与抗纤维化生物学，同时符合 Nerandomilast 所示的良好安全性概况 [1]。

在研究应用上，Nerandomilast 可作为选择性工具解析 PDE4B 在先天与适应性免疫调控中的作用，结合生物传感器刻画 cAMP 分区，并将生化读段（cAMP 积累、PKA 底物与 CREB Ser133 磷酸化）与功能读段（细胞因子释放、屏障完整性、白细胞迁徙）关联。在气道与肺间质模型中，它支持过敏、肺纤维化与慢性阻塞性肺疾病相关假设的口服给药与纵向生物标志物评估；典型方案包括在原代人免疫细胞或组织外植体中进行 TLR/变应原挑战、在成纤维细胞中以 TGF-β 诱导并测定 α-SMA 与胶原，以及与升高 cAMP 的刺激联用以描绘 cAMP–PDE 轴的协同边界 [1,2]。

■ 2. 文献分享

■ 2.1 Nerandomilast alleviates myositis-associated interstitial lung disease by modulating the non-Smad signalling pathway and activating the cAMP-PKA-RhoA pathway.

▲ PDE4B在DM-ILD患者和MAILD小鼠肺组织中的表达上调。PDE4B是肺组织中cAMP代谢的关键酶，在炎性疾病患者外周血单核细胞中过表达，且PDE4B亚型在肺、免疫细胞等组织中高表达。在IIM-ILD小鼠模型肺组织中，PDE4B表达水平显著升高

Nerandomilast (T72031) 被描述为选择性抑制PDE4B，并在肌炎相关间质性肺病小鼠模型及相关细胞实验中进行评估。体内研究显示，Nerandomilast 显著减轻肺部炎症与纤维化，降低肌肉组织的炎性细胞浸润，并降低血清激酶水平；研究同时报告其对肌肉具有潜在保护作用并证实用药安全性。机制方面，Nerandomilast 下调肺组织中的NET标志物，降低CitH3与MPO的共定位信号，并减少血清NET相关cfDNA；在体外，它显著抑制PMA诱导的NET形成。Nerandomilast 明显减少CD3+ T细胞、CD11b+单核来源巨噬细胞与F4/80+巨噬细胞的浸润，降低M1（CD80）与M2（CD163）极化，并下调血清与BALF中的IL-1β、IL-6与TNF-α。其在肺组织中上调CD31并下调α-SMA，抑制RhoA；在NET刺激的内皮细胞中同样上调CD31并下调α-SMA与RhoA，提示通过cAMP–PKA–RhoA通路抑制EndMT。研究还指出，Nerandomilast 下调PDE4B表达、激活cAMP/CREB，并抑制非Smad（PI3K/AKT、MAPK）及NF-κB通路，同时通过抑制NET形成减缓疾病进展。[3]

■ 2.2 Nerandomilast attenuates idiopathic inflammatory myopathy-associated interstitial lung disease via inhibiting proliferation and differentiation of B cells.

▲ Nerandomilast在IIM-ILD小鼠模型中成功减轻肺纤维化。Nerandomilast作为一种选择性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制剂，通过增加细胞内cAMP水平发挥作用

Nerandomilast (T72031) 在IIM-ILD小鼠模型中表现出多层面的改善作用。其显著缓解体重下降，减轻临床肌炎表现（包括升高的肌炎评分、活动力下降、背部溃疡及发声减少），并抑制肌组织炎性细胞浸润。同时显著降低血清AST水平，并明显改善脾肿大。在肺部，Nerandomilast 提高通气并减少坏死与组织缺损；低剂量显著提高用力肺活量和动态顺应性，降低吸气与呼气气道阻力。免疫学方面，Nerandomilast 明显减轻CD19+ B细胞浸润，逆转CD19蛋白与CD19/CD20 mRNA上调，降低BAFF mRNA及血清BAFF水平。其还明显缓解CD138+浆细胞浸润，下调CD138蛋白，并显著抑制Prdm1与Xbp-1的异常表达，伴随血清JO-1自身抗体阳性率显著下降。机制上，Nerandomilast 抑制PI3K/AKT、NF-κB与STAT3磷酸化，增强CREB磷酸化，显著提高肺组织cAMP水平，且上述磷酸化改变定位于CD19+ B细胞内。[4]

■ 3. 结语

Nerandomilast 通过选择性抑制磷酸二酯酶4B（PDE4B），提升并延长免疫细胞及间质细胞内局部cAMP信号，促进PKA底物及CREB的磷酸化，同时抑制NF-κB和AP-1等促炎转录程序。文献显示，Nerandomilast 在多种疾病模型中有效降低炎症因子释放、白细胞浸润及纤维化重塑，涵盖特发性肺纤维化和肌炎相关间质性肺病等。其还调控非Smad信号通路及B细胞增殖，展现广泛的免疫调节和抗纤维化活性，且安全性良好。未来研究可聚焦其在慢性炎症及纤维化疾病中的临床应用潜力，优化与现有抗纤维化药物的联合策略，并深化对cAMP分区调控机制的理解。

■ 4. Q&A

Q1: Nerandomilast 的主要分子靶点及作用机制是什么？

A1: Nerandomilast 选择性抑制磷酸二酯酶4B（PDE4B），提升并延长局部cAMP信号，促进PKA底物及CREB磷酸化，同时抑制NF-κB和AP-1等促炎转录因子。

Q2: Nerandomilast 在炎症和纤维化方面的前临床研究表现如何？

A2: 前临床研究显示，Nerandomilast 能降低炎症细胞因子释放、白细胞浸润及纤维化重塑，适用于特发性肺纤维化、肌炎相关间质性肺病等模型，其机制包括调控cAMP-PKA通路并抑制PI3K/AKT、NF-κB、STAT3等信号。

Q3: Nerandomilast 相较于非选择性PDE4抑制剂有哪些优势？

A3: Nerandomilast 聚焦抑制PDE4B，避免抑制与呕吐相关的PDE4D，因而在体内实现强效抗炎、抗纤维化活性同时具备更佳的耐受性和安全性。

■ 5. 参考文献

[1] Richeldi L, varone F, et al. Trial of a Preferential Phosphodiesterase 4B Inhibitor in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. N Engl J Med. 2022;386(21):2021-2032.

[2] Maurice DH, Ke H, et al. Advances in targeting cyclic nucleotide phosphodiesterases. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(4):290-314.

[3] Cui X, Li W, Chai H, Jiang Y, Guo J, Yang J, et al.. Nerandomilast alleviates myositis-associated interstitial lung disease by modulating the non-Smad signalling pathway and activating the cAMP-PKA-RhoA pathway.. RMD open. 2026;12(2):.

[4] Liu Y, Hu Y, Se-Rigeleng, Yang Z, Liu X, Yu J, et al.. Nerandomilast attenuates idiopathic inflammatory myopathy-associated interstitial lung disease via inhibiting proliferation and differentiation of B cells.. Frontiers in immunology. 2026;17():1771007.