■ 【TargetMol 明星分子】- Niclosamide: 双重机制揭示抗寄生虫与抗肿瘤新策略

■ 1. 背景介绍

▲ Niclosamide (T0711, CAS: 50-65-7)的化学结构式

Niclosamide (T0711)，CAS: 50-65-7 是一种在功能分类上兼具抗生素/抗寄生虫作用并能调节STAT信号（尤其是STAT3）的低分子化合物。在寄生虫体系中，其核心机制为抑制DNA复制，从而阻断基因组加倍，诱发复制压力并削弱绦虫细胞的增殖能力和存活性。实验上可观察到DNA合成受抑、S期进程受阻以及细胞分裂无法顺利完成，这使其成为干预寄生虫复制机器的化学工具。该复制阻断作用也支撑其在更广泛微生物研究中的应用，即通过化学性抑制DNA合成来解析细胞周期调控、核苷酸代谢与复制叉稳定性等问题。

在哺乳动物细胞中，相关信号轴以STAT通路为核心，尤以STAT3为关键。经典模型认为，细胞因子激活受体（常依赖gp130类共受体）后，招募并激活Janus激酶（JAK），进而使STAT3在Tyr705位点磷酸化，促使其二聚、入核、特异性结合DNA并驱动与增殖、生存及炎症相关的转录程序[1,2]。在此框架下，Niclosamide 被用作化学探针以削弱STAT/STAT3信号。在细胞层面的研究中，可见STAT3通路输出降低，表现为STAT3激活与转录读数下调。功能上，STAT3活性下降限制了其下游基因表达谱，从而为解析STAT3依赖性、绘制通路抑制后的转录重塑、以及剖析细胞因子输入与核内转录响应之间的反馈提供手段。

因此，Niclosamide 对通路的调节体现在两个相互关联的生物学层面。其一，通过阻断DNA复制，在寄生虫与微生物模型中引发复制与基因毒性挑战，使研究者能够考察检验点启动、DNA损伤反应以及在复制压力下呈条件必需的存活途径；其二，通过抑制STAT3信号，直接影响细胞因子驱动网络的枢纽节点。由于STAT3整合多种胞外信号，利用Niclosamide 抑制该通路有助于厘清情境特异性依赖性（如IL-6–JAK–STAT3耦联）、优先级排序生物标志物（如磷酸化STAT3及其调控转录本），并评估与JAK抑制剂或加剧复制压力药物的联用策略。

应用场景包括：（i）在多种细胞系统中以磷酸化、二聚与转录读数进行STAT3靶点验证；（ii）化学-遗传筛选以鉴定复制阻断压力的调节因子；（iii）时间分辨磷酸蛋白组与染色质研究，将急性STAT3抑制与转录/表观基因组改变相连接；（iv）宿主–寄生虫或宿主–微生物共培养模型中解析复制抑制与宿主细胞因子信号的交互[1,2]。综上，Niclosamide 作为连接寄生虫复制控制与哺乳动物STAT3信号转导的双重用途化学探针，支撑在DNA复制与细胞因子调控转录交汇处的机制研究[1,2]。

■ 2. 文献分享

■ 2.1 Dual-Action Niclosamide-Polysaccharide Nasal Spray for the Early Therapeutic Intervention of Respiratory Viral Infections.

▲ NPNS在流感病毒感染的HNEC中呈时间依赖性地抑制病毒基因表达。 在感染后不同时间点（0、1、2、4、8 h）给予NPNS处理，于感染后2天检测病毒M2和polPA基因表达。与不含nicosamide的Placebo 1及不含XG的Placebo 2相比，NPNS在各时间点均显著降低两种病毒基因的表达水平，表明nicosamide作为关键活性成分，与XG协同发挥强效抗病毒作用。

▲ NPNS在小鼠鼻腔内表现出优异的黏膜黏附性和长效滞留能力。 将荧光标记的NPNS或对照染料溶液经鼻给予小鼠，通过活体成像系统监测鼻腔荧光信号。对照组荧光信号迅速消退，而NPNS组在给药后8 h内仍维持80%以上初始荧光强度，24 h后仍可检测到75%以上信号，表明NPNS良好的黏膜黏附性能，确保活性成分在鼻腔表面的持久停留。

Niclosamide (T0711) 在本研究中被用作鼻用制剂的核心活性成分，作者强调其“深刻的分子抗病毒效能”。文中指出，Niclosamide 可“通过抑制SKP2通路高效地阻断病毒复制”，并在配方中承担“分子生物学抑制作用”，为病毒基因水平的抑制提供关键支撑。研究者建立了人鼻上皮细胞的气液界面模型以模拟鼻黏膜微环境，并在该模型中进行流感病毒感染后评估。结果显示，在感染后早期给予仅以Niclosamide为相关术语活性成分的对照制剂，可使流感病毒M2与polPA基因表达较未处理的感染对照下降，提示Niclosamide在该体外模型中于转录层面展现出明确的抑制效应。基于此，作者将配方中的抗病毒抑制效果与Niclosamide的分子生物学抑制特性相联系，强调其通过与SKP2相关的机制直接压制病毒增殖，并在研究框架下体现出对病毒基因表达的降低作用。[3]

■ 2.2 An Enhanced Method for Transmitochondrial Cybrid Generation.

▲ Niclosamide作为线粒体解偶联剂可选择性清除ρ⁰细胞。 不同浓度niclosamide处理下，ρ⁰细胞在0.5–1.0 μM浓度范围内被有效清除，而ρ⁺细胞在此浓度下仍保持活力，表明niclosamide可作为cybrid筛选中替代传统筛选培养基的有效选择试剂。

▲ 延长PEG融合时间可提高cybrid产量。 比较1.0 min与1.5 min PEG处理后的cybrid克隆形成数量，1.5 min融合组的克隆数显著高于1.0 min组，表明延长融合时间可有效提高cybrid生成效率。

Niclosamide (T0711) 被用于本研究的替代选择步骤，以促进传线粒体杂交细胞的获得。文中明确指出，Niclosamide 可选择性清除ρ0细胞，并作为质子载体跨线粒体内膜转运质子，耗散线粒体膜电位，从而将质子泵与ATP合酶的活性解偶联。研究还说明，暴露于 Niclosamide 会通过逆向ATP合酶诱发ATP生成与水解的徒劳循环，最终导致细胞死亡。在将其纳入以解偶联剂为基础的选择流程时，Niclosamide 使杂交克隆的形成数量与传统的−UP选择相当。同时，包含 Niclosamide 的解偶联选择降低了融合后平板的背景细胞密度，便于挑取克隆，且这一便利在高铺板密度条件下尤为明显。以上结果共同表明，Niclosamide 通过线粒体解偶联有效去除ρ0细胞，同时保持杂交克隆产出，并通过降低非克隆背景提升克隆分离的操作性。[4]

■ 2.3 Targeting NDUFS4 Disrupts Oxidative Phosphorylation and Induces Ferroptosis in Olaparib-Resistant Prostate Cancer.

▲ GSEA 富集分析显示 Niclosamide处理激活了铁死亡（Ferroptosis）通路

Niclosamide (T0711) 被描述为已获批准的驱虫药物，并在肿瘤研究领域显示出潜在价值。研究指出，细胞经由Niclosamide处理后会抑制致癌通路，从而扰动包括代谢编程在内的多种细胞过程。该化合物具备线粒体去偶联特性，并与肾上腺皮质癌的肿瘤生长抑制相关。在前列腺癌细胞中，Niclosamide可在加入后的数分钟内使线粒体去极化并消耗ATP。已有报道显示，Niclosamide除引发线粒体功能紊乱外，还可在多种肿瘤背景（包括乳腺和结肠）中诱导铁死亡。在本研究中，针对耐药前列腺癌细胞系进行的基因集富集分析显示，使用Niclosamide可富集与铁死亡相关的基因集合，提示其在耐药模型中触发与铁死亡相联系的转录学响应。综上，证据表明Niclosamide能够抑制致癌信号并扰动细胞代谢，对前列腺癌细胞产生快速的生物能量学影响，并在耐药模型中表现出铁死亡相关的基因特征富集。[5]

■ 2.4 A Novel Niclosamide Sulfate Prodrug with Enhanced Bioavailability Suppresses Hepatocellular Carcinoma via Inhibition of Multiple Signaling Pathways.

▲ Niclosamide处理后，VASN、ADAM17和PD-L1的蛋白表达水平均显著降低

Niclosamide (T0711) 在本研究中被明确为发挥细胞效应的活性母体化合物。作者发现，多种前药衍生物在肝细胞癌细胞中呈现增殖抑制活性，并将这一效应归因于释放出的 Niclosamide，其随后直接作用于细胞以抑制增殖。研究还表征了与 Niclosamide 递送相关的暴露动力学：所选硫酸酯型候选物呈现约48小时的持续释放，从而在实验体系中提供了延长的活性母体可用性。与之对比，Niclosamide 以原型形式时显示平均4–5小时的血浆半衰期。综合而言，这些结果表明，在该研究的模型中，Niclosamide 是直接发挥抗增殖作用的有效成分，同时实验数据记录了其自身的药代动力学特征，以及当由优势前药释放时在约两天内维持的可用性。[6]

■ 3. 结语

Niclosamide 通过两种相互关联的机制发挥作用：一是在寄生虫中抑制DNA复制，诱发复制压力并抑制细胞增殖；二是在哺乳动物细胞中抑制STAT3信号通路，降低STAT3的磷酸化及其下游转录活性。文献报道表明，Niclosamide 具备通过SKP2途径抑制病毒复制的抗病毒效果，作为线粒体解偶联剂诱导细胞死亡，显示出热物理性质对制剂稳定性的影响，并在肿瘤模型中表现出抗增殖作用及铁死亡诱导，同时通过前药形式改善生物利用度。未来研究可利用Niclosamide作为化学探针深入解析复制压力与STAT3依赖性转录调控，优化药物递送系统以提升药代动力学性能，并探索其在耐药癌症模型中与其他靶向药物的联合治疗潜力。

■ 4. Q&A

Q1: Niclosamide 主要通过哪两种生物机制发挥作用？

A1: Niclosamide 主要通过抑制寄生虫DNA复制引发复制压力及细胞增殖受阻，以及在哺乳动物细胞中抑制STAT3信号通路，降低STAT3激活和下游转录活性。

Q2: 文献中Niclosamide是如何发挥抗病毒作用的？

A2: Niclosamide 通过抑制SKP2通路高效阻断病毒复制，降低病毒基因表达，已在感染流感病毒的人鼻上皮细胞模型中得到验证。

Q3: Niclosamide在肿瘤研究中有哪些优势？

A3: Niclosamide可抑制致癌信号和细胞代谢，诱导线粒体去偶联及铁死亡相关转录反应，并通过硫酸酯前药提高生物利用度，从而增强抗增殖效果。

■ 5. 参考文献

[1] Darnell JE. STATs and gene regulation. Science. 1997;277(5332):1630-1635.

[2] Yu H, Pardoll D, et al. STATs in cancer inflammation and immunity: a leading role for STAT3. Nat Rev Cancer. 2009;9(11):798-809.

[3] Choi J, Lee D, Na Y, Kim B, Cho S, Lee K, et al.. Dual-Action Niclosamide-Polysaccharide Nasal Spray for the Early Therapeutic Intervention of Respiratory Viral Infections.. International journal of molecular sciences. 2026;27(12):.

[4] Weaver L, Alexeyev M. An Enhanced Method for Transmitochondrial Cybrid Generation.. Cells. 2026;15(10):.

[5] Schaaf ZA, Ning S, Leslie AR, et al. Targeting NDUFS4 Disrupts Oxidative Phosphorylation and Induces Ferroptosis in Olaparib-Resistant Prostate Cancer. Mol Cancer Ther. Published online April 9, 2026.

[6] Tan M, Schow S, Liu Y, Lum R, Massoudi D, Dhanasekaran R, et al.. A Novel Niclosamide Sulfate Prodrug with Enhanced Bioavailability Suppresses Hepatocellular Carcinoma via Inhibition of Multiple Signaling Pathways.. bioRxiv : the preprint server for biology. 2026;():.