■ 【TargetMol 明星分子】- Enfortumab: 靶向Nectin-4的抗体偶联药物，开启尿路上皮癌精准治疗新纪元

■ 1. 背景介绍

Enfortumab (T77405)，CAS: 1448664-46-7 是一株特异性识别Nectin-4（亦称PVRL4）的单克隆抗体。Nectin-4 属于免疫球蛋白超家族的黏附分子，在上皮细胞的黏附带中通过跨细胞“反式”二聚与伴侣分子结合，并募集支架蛋白afadin（AFDN），将nectin复合物与钙黏蛋白–连接蛋白复合体及皮质肌动蛋白骨架相联，由此与Rac1、Cdc42等小GTP酶、Src家族激酶及PI3K–AKT、MAPK通路相衔接，协同调控细胞黏附、极性、运动与存活信号[2]。

在作用机制上，Enfortumab 结合Nectin-4胞外结构域，产生两类互补的通路效应。其一，抗体占位可造成空间位阻并/或促使Nectin-4在膜上簇集，从而触发受体内吞进入内溶酶体途径；这一抗体驱动的转运既可实验性降低连接处的nectin密度、调节小GTP酶活性，也为抗体–药物偶联物（ADC）递送有效负载提供入径。其二，借由扰动nectin–afadin–钙黏蛋白的联动，Enfortumab 可用于解析上皮细胞层中连接结构如何耦联至PI3K–AKT与ERK信号输出[2]。

作为“ADC Antibody; Nectin-4”路径中的选择性识别元件，Enfortumab 尤其适合构建如enfortumab vedotin的ADC：先与Nectin-4阳性细胞表面结合，复合物内吞后，连接臂在溶酶体被切割释放微管抑制负载（vedotin/MMAE），从而干预有丝分裂纺锤体，便于研究Nectin-4依赖的内吞交通、内体加工及细胞死亡程序[1]。鉴于Nectin-4在尿路上皮肿瘤模型中的丰富表达，Enfortumab 适用于界定ADC活性所需的抗原密度阈值、量化内吞动力学，并阐明连接信号对药物敏感性的贡献。与铂类化合物联用的研究可并置微管破坏与DNA交联两种应激，考察在尿上皮体系中对细胞周期检查点、凋亡执行及DNA损伤应答信号的叠加或序贯依赖效应。此外，Enfortumab 亦可作为流式、免疫检测与活细胞成像试剂，用于定量Nectin-4表面丰度、追踪受体内吞，并关联连接重塑与激酶/小GTP酶活性变化[1,2]。

■ 2. 文献分享

■ 2.1 Enfortumab vedotin demonstrates consistent efficacy in platinum- and ICI-refractory metastatic urothelial carcinoma patients irrespective of prior response: a multicenter real-world study.

▲ 免疫检查点抑制剂（ICI）应答组与非应答组的总生存期（OS）无显著差异。

Enfortumab (T77405) 被描述为靶向 nectin‑4 的一类抗体‑药物偶联物，结合后可被内化并释放 MMAE，从而抑制微管、干扰细胞分裂并诱导凋亡。在该真实世界队列中，Enfortumab 的客观缓解率为41.7%，中位无进展生存期为6.9个月，中位总生存期为11.8个月。对 Enfortumab 有反应的患者较无反应者生存显著更长，在无进展生存期和总生存期上均表现出明显延长。研究同时指出，对 Enfortumab 的反应与生存期延长显著相关。结果还显示，Enfortumab 在既往治疗敏感性不同的情况下均保持抗肿瘤活性。[3]

■ 3. 结语

Enfortumab是一种特异性结合Nectin-4胞外结构域的单克隆抗体，Nectin-4在上皮细胞及尿路上皮癌细胞中高表达。Enfortumab通过结合Nectin-4，促进受体内吞并扰动连接信号，同时作为抗体-药物偶联物（ADC）载体递送微管抑制剂MMAE。文献表明，Enfortumab联合帕博利珠单抗在晚期尿路上皮癌患者中较铂类化疗显著改善生存结局和缓解率，安全性可控。真实世界研究支持其在既往治疗耐药患者中的有效性，临床案例提示需关注可能的炎症性不良反应。未来研究应聚焦于优化联合用药方案，解析不良事件机制，精准筛选患者（基于Nectin-4表达阈值），并通过先进的ADC设计及生物标志物策略拓展其在其他上皮癌中的应用。

■ 4. Q&A

Q1: Enfortumab的作用机制是什么？

A1: Enfortumab通过结合Nectin-4胞外结构域，促使受体内吞并扰动nectin–afadin–钙黏蛋白信号通路。在抗体-药物偶联物形式中，递送微管抑制剂MMAE，破坏微管结构，诱导细胞周期阻滞与凋亡，特异性杀伤表达Nectin-4的肿瘤细胞。

Q2: Enfortumab在尿路上皮癌患者中表现出哪些临床益处？

A2: 临床研究表明，Enfortumab联合帕博利珠单抗可提高持久缓解率，延长中位总生存期（20个月对比11个月），降低全因死亡风险，减少90天内住院风险，并延长下一线治疗时间，相较铂类化疗方案效果更佳。

Q3: Enfortumab的安全性有哪些需要关注的问题？

A3: 常见不良事件包括皮疹、周围神经病变、腹泻、瘙痒、乏力及脱发。药物警戒分析发现脱水、胆汁淤积、肠梗阻、肿瘤溶解综合征等风险，且存在性别差异（男性更易脱水和肾损伤，女性更易皮肤变色和脱发）。临床案例还提示可能发生急性炎性心包积液等罕见严重事件。

■ 5. 参考文献

[1] Challita-Eid PM, Satpayev D, et al. Enfortumab vedotin antibody-drug conjugate targeting Nectin-4 is effective in models of urothelial cancer. Cancer Res. 2016;76(10):3003-3013.

[2] Takai Y, Miyoshi J, Ikeda W, Ogita H. Nectins and nectin-like molecules: Roles in adhesion, migration, and polarization. Annu Rev Cell Dev Biol. 2008;24:309-342.

[3] Watanabe S, Kitagawa Y, Uchiyama A, Oishi Y, Tanaka H, Ishikawa G, et al.. Enfortumab vedotin demonstrates consistent efficacy in platinum- and ICI-refractory metastatic urothelial carcinoma patients irrespective of prior response: a multicenter real-world study.. Central European journal of urology. 2026;79(2):133-139.